Procedimiento para la producción de compuesto orgánico marcado con flúor radioactivo.

Un procedimiento para la producción de un compuesto orgánico marcado con flúor radioactivo,

que comprende:

una etapa de desesterificación de retener, en una columna de fase inversa, un compuesto representado por la siguiente fórmula (1): **Fórmula**

en la que R1 es una cadena de alquilo C1-C10 lineal o ramificada, o un sustituyente aromático; y R2 es un grupo protector;

cargar la columna con una disolución alcalina para desesterificar el compuesto anterior, y subsiguientemente descargar la disolución alcalina de la columna para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) : **Fórmula**

en la que X es sodio o potasio; y R2 es un grupo protector;

y una etapa de desprotección de desproteger el grupo protector de amino del compuesto obtenido en la etapa de desesterificación, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (3): **Fórmula**

Procedimiento para la producción de compuesto orgánico marcado con flúor radioactivo.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con flúor radioactivo. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para la producción de un compuesto orgánico marcado con flúor radioactivo útil para detectar tumores mediante tomografía de emisión de positrones.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

El examen de medicina nuclear representado por tomografía por emisión de positrones (en lo sucesivo denominada como PET) y tomografía computerizada por emisión de fotones individuales (en lo sucesivo denominada como SPECT) es efectivo diagnosticando una variedad de enfermedades, incluyendo cardiopatía y cáncer. Estas técnicas implican administrar un agente marcado con un radioisótopo específico (en lo sucesivo denominado como radiofármaco) a un paciente, seguido de la detección de rayos y emitidos directa o indirectamente del agente. El examen de medicina nuclear es característico por cuanto no sólo tiene una especificidad y sensibilidad elevadas a enfermedades, sino también la ventaja de proporcionar información sobre el funcionamiento de lesiones, en comparación con otras técnicas de examen.

Por ejemplo, la [18F]2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (en lo sucesivo denominada como "[18F]-FDG") , uno de los radiofármacos usados para el examen mediante PET, tiende a estar concentrada en áreas en las que el metabolismo de la glucosa está potenciado, haciendo posible de ese modo detectar específicamente tumores en los que el metabolismo de la glucosa está potenciado.

El examen de medicina nuclear se lleva a cabo trazando una distribución de un radiofármaco administrado, y los datos obtenidos de ella varían dependiendo de la naturaleza del radiofármaco. De este modo, se han desarrollado diferentes radiofármacos para diferentes enfermedades, y algunos de ellos se han puesto en uso clínico. Por ejemplo, se han desarrollado diversos agentes de diagnóstico de tumores, agentes de diagnóstico del torrente sanguíneo, y agentes de cartografiado de receptores.

En años recientes, se ha diseñado una serie de compuestos de aminoácidos marcados con halógeno radioactivo, incluyendo ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutanocarboxílico (en lo sucesivo denominado como [18F]FACBC) , como nuevos radiofármacos, y su aplicación clínica está bajo examen (documento 1 de patente, y documentos 1 y 2 no de patentes) . Se considera que [18F]FACBC es efectivo como un agente de diagnóstico para tumores muy proliferativos, debido a que tiene la propiedad de ser captado específicamente por el transportador de aminoácidos.

Como procedimientos para producir [18F] FACBC, se describen procedimientos que incluyen: proporcionar un éster de ácido 1- (N- (t-butoxicarbonil) amino) -3-[ ( (trifluorometil) sulfonil) oxi]-ciclobutano-1-carboxílico como un precursor marcador, sustituir el grupo triflato en la posición 3 del precursor por flúor radioactivo, y llevar a cabo reacciones de eliminación del grupo esterificado y el grupo Boc sometiendo el compuesto resultante en forma de una disolución a una condición ácida (documento 1 de patente, y documentos 1 y 2 no de patentes) .

Para la producción de [18F]-FDG, se describe un procedimiento sintético en el que se lleva a cabo una etapa de desprotección en fase sólida, que permite a un tiempo sintético más corto, un número reducido de reactivos, y un número reducido de componentes en el aparato de fabricación (documento 2 de patente) .

Documento 1 de patente: Patente Japonesa Abierta al Público nº 2000-500442.

Documento 2 de patente: Patente Japonesa Abierta al Público nº 11-508923.

Documento 1 no de patente: Jonathan McConathy et al., "Improved synthesis of anti-[18F] FACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.", Applied Radiation and Isotopes, (Países Bajos) , 2003, 58, p. 657-666.

Documento 2 no de patente: Timothy M. Shoup et al., "Synthesis and Evaluation of [18F]1-Amino-3fluorocyclobutane-1-carboxylic Acid to Image Brain Tumors.", The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p. 331-338.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCIÓN

Los procedimientos para producir [18F]FACBC descritos de este modo hasta ahora han logrado rendimientos de producción de 12 a 24% (J. McConathy et al., Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p. 657-666) , que no se pueden considerar como suficientemente elevados desde el punto de vista de la producción industrial. Esto es, a fin de producir industrialmente [18F]FACBC, es deseable usar un procedimiento o condición de producción que pueda proporcionar establemente un rendimiento mayor.

La producción de [18F]FACBC incluye principalmente una etapa de radiofluoración en la que se añade flúor radioactivo a un precursor marcador; y una etapa de desesterificación y desprotección en la que el compuesto intermedio producido en la etapa de radiofluoración se desesterifica y se desprotege. Se ha llevado a cabo un 5 estudio en la etapa de radiofluoración a fin de mejorar el rendimiento de la producción, y se ha establecido una técnica mediante la cual se puede mejorar el rendimiento de la etapa de fluoración hasta 73, 79%, que ha sido 24, 16% según procedimientos convencionales. En consecuencia, ha sido posible mejorar el rendimiento de producción de [18F]FACBC hasta 54, 6 ± 4, 8% (N = 15) . Sin embargo, un estudio detallado llevado a cabo reveló que la disolución acuosa de [18F]FACBC resultante contenía una gran cantidad de impurezas no radioactivas (véanse los 10 Ejemplos Comparativos descritos más abajo) . La cantidad de impurezas en los fármacos se debe de suprimir hasta cierto nivel o inferior. De este modo, si hay impurezas en cierto nivel o mayor después de la terminación de la reacción, las impurezas se deben eliminar en la etapa subsiguiente. Sin embargo, la adición de una etapa de purificación adicional para reducir impurezas provoca una prolongación del tiempo requerido para las etapas de producción posteriores al marcado con flúor radioactivo. Debido a que el período de semidesintegración del flúor radioactivo es tan corto como alrededor de 110 minutos, no es preferible prolongar el tiempo requerido para las etapas después del marcado con flúor radioactivo, desde el punto de vista de la producción industrial de compuestos marcados con flúor radioactivo.

La presente invención se ha obtenido a la vista de las circunstancias descritas anteriormente, y ha buscado proporcionar un procedimiento para la producción de [18F]FACBC, que pueda reducir la cantidad de producción de impurezas no radioactivas.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

Como resultado de las investigaciones, se ha encontrado que la cantidad de impurezas en un producto diana se puede reducir fácil y efectivamente llevando a cabo la etapa de desesterificación del grupo éster, esto es, un grupo protector de carboxilo, en una columna de fase sólida de fase inversa, y de este modo se ha logrado la presente invención. El método de desprotección en fase sólida se ha empleado convenientemente con el fin de reducir principalmente el tiempo de producción (véase, por ejemplo, la Patente Japonesa Abierta al Público nº 11-508923) . Se ha encontrado que el uso del método de desprotección en fase sólida puede lograr un nuevo efecto de reducción de la cantidad de impurezas presentes en un producto diana, y se ha aplicado este hallazgo.

Según la presente invención, se proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto orgánico marcado con flúor radioactivo, que comprende una etapa de desesterificación de retener, en una columna de fase inversa, un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) :

en la que R1 es una cadena de alquilo C1-C10 lineal o ramificada, o un sustituyente aromático; y R2 es un grupo protector;

cargar la columna con una disolución alcalina para desesterificar el compuesto anterior, y subsiguientemente descargar la disolución alcalina de la columna para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) :

en la que X es sodio o potasio; y R2 es un grupo protector;

y una etapa de desprotección de desproteger el grupo protector de amino del compuesto obtenido en la etapa de 40 desesterificación, para obtener un compuesto representado por la siguiente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto orgánico marcado con flúor radioactivo, que comprende:

una etapa de desesterificación de retener, en una columna de fase inversa, un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) :

en la que R1 es una cadena de alquilo C1-C10 lineal o ramificada, o un sustituyente aromático; y R2 es un grupo protector;

cargar la columna con una disolución alcalina para desesterificar el compuesto anterior, y subsiguientemente descargar la disolución alcalina de la columna para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) :

en la que X es sodio o potasio; y R2 es un grupo protector;

y una etapa de desprotección de desproteger el grupo protector de amino del compuesto obtenido en la etapa de desesterificación, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (3) :

2. El procedimiento para la producción de un compuesto orgánico marcado con flúor radioactivo según la reivindicación 1, en el que la columna de fase inversa usada en la etapa de desesterificación contiene un empaquetamiento que tiene una estructura en la que una cadena alquílica de C1-C18 está unida a un soporte vía silicio.

3. El procedimiento para la producción de un compuesto orgánico marcado con flúor radioactivo según la reivindicación 1 o 2, en el que la disolución alcalina usada en la etapa de desesterificación es una disolución acuosa de hidróxido sódico.