Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1), o una sal del mismo:

en la que todos de A1, A2, A3 y A4 representan un carbono, R 1 es un sustituyente halógeno, R 2 es un sustituyente halógeno y m es un número entero de 0 a 2, a condición de que al menos uno de R 1 y R 2 sea un sustituyente halógeno radiactivo.

Compuesto que tiene afinidad por amiloide.

Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto para usar en el diagnóstico de una enfermedad degenerativa cerebral. Más específicamente, la invención se refiere a un compuesto útil para la detección de amiloide en sitios de lesión en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades con acumulación de amiloide.

Técnica anterior

Las enfermedades con la aparición de deposición de una proteína fibrosa llamada amiloide en diversos órganos o tejidos en cuerpos se refieren generalmente como amiloidosis. Una característica común a amiloidosis es que la proteína fibrosa llamada amiloide que está enriquecida con la estructura de láminas º se deposita en distintos órganos sistémicamente o en sitios tópicamente de tal manera que se ponen en marcha anomalías funcionales en los órganos o tejidos.

La enfermedad de Alzheimer (de aquí en adelante referida como AD) , que es una enfermedad de amiloidosis típica, se conoce como una enfermedad que causa demencia. Esta enfermedad es letal con deposición progresiva de amiloide en cerebro y así se dice que es una enfermedad que causa preocupación en la sociedad comparada con otras enfermedades de amiloidosis. En los últimos años, el número de pacientes de AD está aumentando rápidamente en países desarrollados con sociedades que envejecen, causando de este modo un problema social.

Desde el punto de vista patohistológico, AD se caracteriza por tres hallazgos patológicos en cerebro, a saber desarrollo de placas seniles, formación de marañas neurofibrilares y pérdida neuronal extensa. Las placas seniles tienen una estructura compuesta principalmente de amiloide y se dice que aparecen en la fase más temprana de aparición de AD y así se encuentra patológicamente en el cerebro aproximadamente 10 ó más años antes de la aparición de síntomas clínicos.

AD se diagnostica llevando a cabo diversas evaluaciones de funciones cognitivas (por ejemplo, escala Hasegawa, ADAS-JCog y MMSE) en combinación de manera auxiliar con diagnóstico de formación de imágenes tal como CT y MRI. Sin embargo, el procedimiento basado en tales evaluaciones de las funciones cognitivas es bajo en sensibilidad diagnóstica en la fase temprana de la aparición y es además problemático porque los resultados diagnósticos son susceptibles a las funciones cognitivas innatas de los individuos. En el presente, es prácticamente imposible establecer un diagnóstico definitivo de AD mientras que un paciente de AD aún está vivo, debido a que el diagnóstico definitivo requiere una biopsia de una lesión (Documento No de Patente 1) .

Entretanto, un informe dice que el amiloide que constituye placas seniles es un agregado de la proteína º amiloide (de aquí en adelante referido como Aº) . Asimismo, numerosos informes dicen que el agregado de Aº forma una estructura de lámina º que causa toxicidad celular nerviosa. En base a estos hallazgos, se propuso la así llamada "Hipótesis de Cascada de Amiloide", que sugiere que el depósito cerebral de Aºactiva los fenómenos más adelante en la cadena de acontecimientos, a saber, formación de marañas neurofibrilares y pérdida neuronal (Documento No de Patente 2) .

En base a estos hechos, se han hecho recientemente intentos para detectar AD in vivo usando un compuesto que tiene afinidad alta con amiloide como un marcador. Muchas de tales sondas para diagnósticos de formación de imágenes de amiloide cerebral son compuestos de bajo peso molecular hidrófobos que son altos en afinidad con amiloide y altos en transferibilidad cerebral y están marcados con diversas especies radiactivas tales como 11C, 18F y123I. Por ejemplo, informes dicen que formas de compuestos marcadas con 11C o con halógenos radiactivos incluyen diversos derivados de tioflavina tales como 6-yodo-2-[4'- (N, N-dimetilamino) fenil]benzotiazol (de aquí en adelante referido como TZDM) y 6-hidroxi-2-[4'- (N-metilamino) fenil]benzotiazol (de aquí en adelante referido como 6-OH-BTA1) (Documento de Patente 1, Documento No de Patente 3) ; compuestos de estilbeno tales como (E) -4-metilamino-4'hidroxiestilbeno (de aquí en adelante referido como SB-13) y (E) -4-dimetilamino-4'-yodoestilbeno (de aquí en adelante referido como mI-SB) (Documento de Patente 2, Documento No de Patente 4, Documento No de Patente 5) ; derivados de benzoxazol tales como 6-yodo-2-[4'- (N, N-dimetilamino) fenil]benzoxazol (de aquí en adelante referido como IBOX) y 6-[2- (fluoro) etoxi]-2-[2- (2-dimetilaminotiazol-5-il) etenil]benzoxazol (Documento No de Patente 6, Documento No de Patente 7) , derivados de DDNP tales como 2- (1-{6-[ (2-fluoroetil) (metil) amino]-2naftil}etilideno) malononitrilo (de aquí en adelante referido como FDDNP) (Documento de Patente 4, Documento No de Patente 8) ; y derivados de imidazopiridina tales como 6-yodo-2-[4'- (N, N-dimetilamino) fenil]imidazo[1, 2-a]piridina (de aquí en adelante referida como IMPY) (Documento de Patente 3, Documento No de Patente 9) . Adicionalmente, algunas de estas sondas para diagnósticos de formación de imágenes se han estudiado en formación de imágenes en seres humanos y se ha comunicado que muestran una acumulación significativa en el cerebro de pacientes de AD comparados con personas normales (Documento No de Patente 10, Documento No de Patente 11, Documento No de Patente 12, Documento No de Patente 13) .

[Documento de Patente 1] JP-T-2004-506723. [Documento de Patente 2] JP-T-2005-504055. [Documento de Patente 3] JP-T-2005-512945. [Documento de Patente 4] JP-T-2002-523383.

[Documento No de Patente 1] J. A. Hardy y G. A. Higgins, "Alzheimer's Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis.", Science, 1992, 256, páginas 184-185.

[Documento No de Patente 2] G. McKhann y cols., "Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's 5 Disease.", Neurology, 1984, 34, páginas 939-944.

[Documento No de Patente 3] Z. P. Zhuang y cols., "Radioiodinated Styr y lbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregates.", J. Med. Chem., 2001, 44, páginas 1905-1914.

[Documento No de Patente 4] Masahiro Ono y cols., "11C-labeled stilbene derivatives as AÃ?-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer's disease.", Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, páginas 565-571. [Documento No de Patente 5] H. F. Kung y cols., "Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques.", J. American Chemical Society, 2001, 123, páginas 12740-12741.

[Documento No de Patente 6] Zhi-Ping Zhuang y cols., "IBOX (2- (4'-dimethylaminophenyl) -6-iodobensoxazole) : a ligand for imaging amyloid plaques in the brain.", Nuclear Medicine and Biology, 2001, 28, página 887-894. [Documento No de Patente 7] Furumoto Y y cols., "[11C]BF-227: A New 11C-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-Ã? Plaques Imaging.", European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2005, 32, Sup.1, P759.

[Documento No de Patente 8] Eric D. Agdeppa y cols., "2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes (DDNP Analogs) : Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer's Disease.", Molecular Imaging and Biology, 2003, 5, páginas 404-417.

[Documento No de Patente 9] Zhi-Ping Zhuang y cols., "Structure-Activity Relationship of Imidazo[1, 2-a] pyridines as Ligands for Detecting Ã?-Amyloid Plaques in the Brain.", J. Med. Chem, 2003, 46, páginas 237-243. [Documento No de Patente 10] W. E. Klunk y cols., "Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B."; Ann. Neurol, 2004, 55, páginas 306-319. [Documento No de Patente 11] Nicolaas. P. L. G. Verhoeff y cols., "In-Vivo Imaging of Alzheimer Disease Ã?-Amyloid. Con [11C]SB-13 PET.", American Journal of Geriatric Psychiatr y , 2004, 12, páginas 584-595.

[Documento No de Patente 12] Hiroyuki Arai y cols., "[11C]-BF-227 AND PET to Visualize Amyloid in Alzheimer's Disease Patients, Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Azheimer's Association, 2006, 2, Sup. 1, S312. [Documento No de Patente 13] Christopher M. Clark y cols., "Imaging Amyloid with I123 IMPYSPECT", Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, 2.006, 2, Sup. 1, S342.

El documento EP 2 042 501 que es una solicitud de patente anterior con respecto a la presente solicitud, divulga un compuesto que tiene afinidad por amiloide representado por la siguiente fórmula:

o una sal de mismo, en el que R1 es un grupo seleccionado a partir de hidrógeno,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) , o una sal del mismo:

en la que todos de A1, A2, A3 y A4 representan un carbono, R1 es un sustituyente halógeno, R2 es un sustituyente halógeno y m es un número entero de 0 a 2, a condición de que al menos uno de R1 y R2 sea un sustituyente halógeno radiactivo.

2. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reclamación 1, en el que R1 se selecciona a partir del grupo 10 que consiste en 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I y 131I.

3. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I y 131I.

4. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) , o una sal del mismo:

en la que todos de A5, A6, A7 y A8 representan un carbono, R3 es un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en un sustituyente halógeno no radiactivo, un sustituyente trialquilestannilo que tiene cadenas de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y un grupo trifenilestannilo, R4 es un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en un sustituyente halógeno no radiactivo, un sustituyente metanosulfoniloxi, un sustituyente trifluorometanosulfoniloxi o un sustituyente sulfoniloxi aromático y n es un número entero de 0 a 2.

5. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en cloruro, yodo, bromo, sustituyente trimetilestannilo, sustituyente tributilestannilo y grupo 25 trifenilestannilo.

6. Un agente de diagnóstico de baja toxicidad para enfermedad de Alzheimer, que comprende un compuesto según se define en la reivindicación 1.

7. El agente de diagnóstico de baja toxicidad para enfermedad de Alzheimer, de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I y 131I.

8. El agente de diagnóstico de baja toxicidad para enfermedad de Alzheimer, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en el que R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I y 133I.

9. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (3) , o una sal del mismo: en la que todos de A9, A10, A11 y A12 representan un carbono, R5 es un sustituyente halógeno radiactivo, R6 es un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo metoxi, grupo 5 carboxilo, grupo amino, grupo N-metilamino, grupo N, N-dimetilamino y grupo ciano y p es un número entero de 0 a 2.

10. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I y 131I.

11. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (4) , o una sal del mismo: 10

en la que todos de A13, A14, A15 y A16 representan un carbono, R7 es un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en un sustituyente nitro, un grupo trialquilamonio que 15 tiene cadenas de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un sustituyente trialquilestannilo que tiene cadenas de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y un grupo trifenilestannilo, R8 es un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo metoxi, grupo carboxilo, grupo amino, grupo N-metilamino, grupo N, N-dimetilamino y grupo ciano y q es un entero de 0 a 2.

12. Un agente de diagnóstico de baja toxicidad para enfermedad de Alzheimer, que comprende un compuesto 20 según se define en la reivindicación 9.

13. El agente de diagnóstico de baja toxicidad para la enfermedad de Alzheimer, de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I y 131I.

Figura 1-1

Figura 1-2

Figura 1-3

Figura 1-4

Figura 1-5 Figura 1-6

Figura 1-7

Figura 1-8 Figura 1-9

Figura 1-10

Figura 1-11

Concentración de amiloide ( g/ml)

Figura 1-12

Figura 1-13

Figura 1-14

Figura 2-1

Figura 2-2

Figura 2-3

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Figura 2-7 Figura 2-8

Figura 2-9

Figura 2-10

Figura 2-11

Figura 2-12

Figura 2-13