Uso de un inhibidor de las histona-desacetilasas en combinación con al menos una clase de agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por un agente antitumoral de taxano,

agente antitumoral de compuesto de platino, y agente antitumoral antimetabolitos, en el cual el inhibidor de las histonadesacetilasas es el compuesto de la fórmula (I) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente antitumoral.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de las histona-desacetilasas de fórmula (I) definido más adelante en combinación con un agente antitumoral seleccionado de un agente antitumoral de taxano, un agente antitumoral de compuesto de platino, un agente antitumoral antimetabolitos, un agente antitumoral que comprende dicha combinación, y dicho inhibidor de las histona-desacetilasas para uso en la intensificación del efecto antitumoral de dichos agentes antitumorales.

TÉCNICA ANTERIOR En la quimioterapia de los tumores, particularmente los tumores malignos, en general, es raro alcanzar un efecto antitumoral deseado por administración de un solo agente antitumoral, y en situaciones clínicas, por consiguiente, se ha empleado terapia con fármacos múltiples que utiliza dos o más agentes que tienen mecanismos de acción diferentes con la finalidad de aumentar su efecto. Esta terapia de combinación está orientada a aliviar los efectos secundarios y intensificar la acción antitumoral por combinación de agentes antitumorales que tienen mecanismos de acción diferentes, a fin de 1) reducir la población de células insensibles, 2) prevenir o retardar el desarrollo de resistencia a los fármacos, 3) dispersar la toxicidad por una combinación de agentes farmacéuticos con diferentes toxicidades y análogos. Sin embargo, las combinaciones aleatorias de agentes farmacéuticos con mecanismos de acción diferentes para una terapia de combinación no proporcionan necesariamente una acción intensificadora del efecto antitumoral o sinergia.

Se ha informado que los inhibidores de la histona-desacetilasa (HDAC) inducen alta acetilación de la histona y, como resultado, inducen actividad reguladora de la transcripción sobre diversos genes, actividad inhibidora del ciclo celular y apoptosis. Los inhibidores de la histona-desacetilasa son conocidos también como agentes anticáncer potentes (véase JP-B-7-64872, Experimental Cell Research, US (1998), vol. 241, pp. 126-133).

Por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (a la que se hará referencia también en lo sucesivo como compuesto (I), particularmente un estereoisómero representado por la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

(a la que se hace referencia también en lo sucesivo como FK228) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son inhibidores de la histona-desacetilasa y se ha informado que exhiben una actividad antitumoral potente (véase JP-B-7-64872 (correspondiente a la Patente U.S. No. 4977138), Experimental Cell Research, US (1998), vol. 241, pp. 126-133).

Sin embargo, el uso combinado del compuesto (I) y un agente antitumoral que forma una reticulación con el DNA y exhibe un efecto antitumoral, tal como cisplatino y análogos, un agente antitumoral antimetabolitos tal como 5-fluorouracilo y análogos o un agente antitumoral de taxano, todos los cuales se utilizan convencionalmente en gran escala como agentes antitumorales, así como un efecto proporcionado por el uso combinado no han sido comunicados todavía.

Budillon E.T., European Journal of Cancer, S29, 2002, describe el uso combinado del inhibidor de HDAC SAHA y 5-fluorouracilo para inhibir la proliferación de células de cáncer colorrectal.

R. Furomai et al., Cancer Research 62, 4916-4921, 2002, menciona que el uso de FK228 en combinación con fármacos antitumorales que están inactivados por glutatión podría ser prometedor.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un agente antitumoral que comprende, en combinación, un agente tumoral seleccionado del grupo constituido por un agente antitumoral de taxano, un agente antitumoral de compuesto de platino y un agente antitumoral antimetabolitos, y un agente farmacéutico de fórmula (I) que intensifica notablemente el efecto antitumoral, que reduce los efectos secundarios y exhibe una actividad antitumoral excelente.

Como resultado de profundos estudios, los autores de la presente invención han encontrado que el inhibidor de las histona-desacetilasas de fórmula (I), que se sabe tiene una potente actividad inhibidora de la histona-desacetilasa, intensifica también notablemente el efecto antitumoral de agentes antitumorales conocidos: un agente antitumoral del grupo del platino, un agente antitumoral antimetabolitos y un agente antitumoral de taxano, lo cual dio como resultado la finalización de la presente invención. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona el uso del compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicaciones 1 a 7, un agente antitumoral como se define en las reivindicaciones 8 a 14, y dicho compuesto para uso en la intensificación del efecto antitumoral de agentes antitumorales específicos como se definen en las reivindicaciones 15 a 28.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Fig. 1 es una gráfica que muestra el concepto del análisis.

Fig. 2 es una gráfica que muestra el análisis del isobolograma de uso combinado (adición simultánea) de FK228 y cisplatino sobre células DU-145 (Ejemplo 1).

Fig. 3 es una gráfica que muestra un análisis del isobolograma de uso combinado de FK228 y cisplatino (adición continua en el orden de FK228 → cisplatino) sobre células DU-145 (Ejemplo 2).

Fig. 4 es una gráfica que muestra el análisis del isobolograma de uso combinado de FK228 y cisplatino (adición continua en el orden de cisplatino → FK228) sobre células DU-145 (Ejemplo 2).

Fig. 5 es una gráfica que muestra el análisis del isobolograma de uso combinado (adición simultánea) de FK228 y 5-fluorouracilo sobre células DU-145 (Ejemplo 3).

Fig. 6 es una gráfica que muestra el análisis del isobolograma de uso combinado de FK228 y 5fluorouracilo (adición continua en el orden de FK228 → 5-fluorouracilo) sobre células DU-145 (Ejemplo 4).

Fig. 7 es una gráfica que muestra el análisis del isobolograma de uso combinado de FK228 y 5fluorouracilo (adición continua en el orden de 5-fluorouracilo → FK228) sobre células DU-145 (Ejemplo 4).

Fig. 8 es una gráfica que muestra el análisis del isobolograma de uso combinado de FK228 y paclitaxel (adición continua en el orden de paclitaxel → FK228) sobre células DU-145 (Ejemplo 5).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

Los inhibidores de la histona-desacetilasa (particularmente el compuesto (I) y FK228) intensifican notablemente el efecto antitumoral de un agente antitumoral de compuesto de platino, un agente antitumoral antimetabolitos o un agente antitumoral de taxano.

Por consiguiente, el agente antitumoral de la presente invención que comprende, en combinación, al menos una clase de agente antitumoral seleccionado de un agente antitumoral del grupo del platino, un agente antitumoral antimetabolitos y un agente antitumoral de taxano, y el inhibidor de las histonadesacetilasas de fórmula (I) proporciona un mayor efecto terapéutico contra el cáncer a una dosis más baja comparada con la administración de un solo agente antitumoral seleccionado de dichos agentes antitumorales, o el inhibidor de las histona-desacetilasas, y puede reducir los efectos secundarios a un nivel inferior.

MODO ÓPTIMO PARA REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN

El inhibidor de las histona-desacetilasas de fórmula (I) a utilizar en la presente invención es un compuesto que se fija a un sitio activo de las histona-desacetilasas competitivamente con los sustratos y/o exhibe un efecto de reducción de la actividad enzimática de las histona-desacetilasas o inhibe de otro modo la actividad enzimática e incluye compuestos conocidos como inhibidores de la histona-desacetilasa. Para ser específico, el compuesto antes mencionado (I), una sal del mismo y un derivado del mismo (v.g., el compuesto acetilado (I), forma tiol con enlace S-S reducido, etc. Descritos en WO 02/06307) se utilizan de acuerdo con la invención. Análogos de FK228 se describen en la patente U.S. No. 6403555. El inhibidor de las histona-desacetilasas puede ser un compuesto o una mixtura de dos o más compuestos de fórmula (I).

Como el inhibidor de las histona-desacetilasas, se utiliza el compuesto de fórmula (I). Si bien el compuesto (I) puede tener un estereoisómero (v.g., FK228) basado en un átomo de carbono asimétrico... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor de las histona-desacetilasas en combinación con al menos una clase de agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por un agente antitumoral de taxano, agente antitumoral de compuesto de platino, y agente antitumoral antimetabolitos, en el cual el inhibidor de las histonadesacetilasas es el compuesto de la fórmula (I) siguiente

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente antitumoral.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el agente antitumoral de compuesto de platino es al menos uno de cisplatino y carboplatino.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el agente antitumoral antimetabolitos es al menos uno seleccionado de 5-fluorouracilo y tegaful.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el cual el agente antitumoral antimetabolitos es 5fluorouracilo.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el agente antitumoral de taxano es al menos 15 uno de paclitaxel y docetaxel.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el cual el agente antitumoral es un agente antitumoral para cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de órganos digestivos, cáncer de mama, cáncer de ovario, sarcoma musculoesquelético, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el inhibidor de las histona-desacetilasas de fórmula (I) es el estereoisómero FK228 que se muestra en la fórmula (II)

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8. Un agente antitumoral que comprende, en combinación, al menos una clase de agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por un agente antitumoral de taxano, un agente antitumoral de compuesto de platino, un agente antitumoral antimetabolitos, y un inhibidor de las histona-desacetilasas de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El agente antitumoral de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el agente antitumoral de compuesto de platino es al menos uno de cisplatino y carboplatino.

10. El agente antitumoral de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el agente antitumoral antimetabolitos se selecciona de 5-fluorouracilo y tegaful.

11. El agente antitumoral como se define en la reivindicación 8 ó 10, en el cual el agente antitumoral antimetabolitos es 5-fluorouracilo.

12. El agente antitumoral de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el agente antitumoral de taxano es al menos uno de paclitaxel y docetaxel.

13. El agente antitumoral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-12, que es un agente antitumoral para cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de órganos digestivos, cáncer de mama, cáncer de ovario, sarcoma musculoesquelético, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.

14. El agente antitumoral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el cual el inhibidor de las histona-desacetilasas de fórmula (I) es el estereoisómero FK228 que se muestra en la fórmula (II).

15. Un inhibidor de las histona-desacetilasas de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la intensificación del efecto antitumoral de al menos una clase de agente antitumoral concomitante seleccionado del grupo constituido por un agente antitumoral de taxano, un agente antitumoral de compuesto de platino, y un agente antitumoral antimetabolitos.

16. Inhibidor de las histona-desacetilasas para uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual el agente antitumoral de compuesto de platino es al menos uno de cisplatino y carboplatino.

17. Inhibidor de las histona-desacetilasas para uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual el agente antitumoral antimetabolitos se selecciona de al menos 5-fluorouracilo y tegaful.

18. Inhibidor de las histona-desacetilasas para uso de acuerdo con la reivindicación 15 ó 17, en el cual el agente antitumoral antimetabolitos es 5-fluorouracilo.

19. El inhibidor de las histona-desacetilasas para uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual el agente antitumoral de taxano es al menos uno de paclitaxel y docetaxel.

20. Inhibidor de las histona-desacetilasas para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en el cual el tumor tratado se selecciona de cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de órganos digestivos, cáncer de mama, cáncer de ovario, sarcoma musculoesquelético, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.

21. Inhibidor de las histona-desacetilasas para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el cual el inhibidor de las histona-desacetilasas de fórmula (I) es el estereoisómero FK228 representado en la fórmula (II).

22. Un inhibidor de las histona-desacetilasas de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del cáncer en terapia de combinación, terapia que comprende el uso de al menos una clase de agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por un agente antitumoral de taxano, un agente antitumoral de compuesto de platino, y un agente antitumoral antimetabolitos.

23. Inhibidor de las histona-desacetilasas para uso en el tratamiento del cáncer en terapia de combinación de acuerdo con la reivindicación 22, en el cual el agente antitumoral de compuesto de platino es al menos uno de cisplatino y carboplatino.

24. Inhibidor de las histona-desacetilasas para uso en el tratamiento del cáncer en terapia de combinación de acuerdo con la reivindicación 22, en el cual el agente antitumoral antimetabolitos se selecciona del al menos 5-fluorouracilo y tegaful.

25. Inhibidor de las histona-desacetilasas para uso en el tratamiento del cáncer en terapia de combinación de acuerdo con la reivindicación 22 ó 24, en el cual el agente antitumoral antimetabolitos es 5fluorouracilo.

26. Inhibidor de las histona-desacetilasas para uso en el tratamiento del cáncer en terapia de combinación de acuerdo con la reivindicación 22, en el cual el agente antitumoral de taxano es uno de paclitaxel y docetaxel.

27. Inhibidor de las histona-desacetilasas para uso en el tratamiento del cáncer en terapia de combinación de cualquiera de las reivindicaciones 22-26, para uso en la intensificación del efecto antitumoral de al menos uno de los agentes antitumorales citados en cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en el cual el tumor tratado se selecciona de cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de órgano digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, sarcoma musculoesquelético, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.

28. Inhibidor de las histona-desacetilasas para uso en el tratamiento del cáncer en terapia de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en el cual el inhibidor de las histonadesacetilasas de fórmula (I) es el estereoisómero FK228 que se muestra en la fórmula (II).