COMPOSICIONES ORALES PARA LA ABSORCIÓN DE COMPUESTOS DE FÓSFORO.

Composición farmacéutica oral de liberación lenta continua que comprende un agente de enlace con un compuesto de fósforo y por lo menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable,

seleccionándose dicho agente de enlace con un compuesto de fósforo de entre el grupo que consiste en un polímero de enlace con el fosfato, una sal farmacéuticamente aceptable de lantano, una sal farmacéuticamente aceptable de magnesio, una sal farmacéuticamente aceptable de calcio, una resina aniónica de intercambio de iones farmacéuticamente aceptable y un polisacárido de enlace con el fósforo farmacéuticamente aceptable, para utilizar en el tratamiento de la hiperfosfatemia durante los períodos de ayuno, reteniéndose la composición en la boca hasta agotar el agente de enlace con el fósforo

La presente invención se refiere al campo médico, en particular al farmacéutico, y trata del problema de reducir el nivel sérico de fósforo, especialmente en aquellos pacientes que padecen hiperfosfatemia. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas a administrar por vía oral que puedan absorber los compuestos de fósforo a partir de los líquidos del tracto intestinal. Antecedentes de la invención

La hiperfosfatemia es un trastorno patológico debido a distintas enfermedades, por ejemplo, una función renal deficiente, una enfermedad renal, insuficiencia renal, en particular en pacientes sometidos a diálisis; hipoparatiroidismo; osteoporosis, aterosclerosis. Para un estudio de dicho problema, véase la patente US n.º 5.496.545 y las referencias que se citan en la misma.

Las alteraciones cardiovasculares debidas a la calcificación de los vasos, el miocardio y las válvulas cardíacas representan el mayor número de casos de mortalidad y morbilidad en pacientes con uremia (Burke, S. K., Seminars in Nephrology, vol. 24, n.º 5, 403 -407, 2004; Levin, N V, et al.; Seminars in Nephrology, vol. 42, n.º 55, 396 -400, 2004).

La mayoría de pacientes sometidos a diálisis o que padecen insuficiencia renal crónica con un tratamiento conservador presentan unos niveles séricos de fósforo aumentados, que son los responsables de las calcificaciones en tejidos distintos al tejido óseo y que son responsables de un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular (Moe, S M, Seminars in Nephrology, vol. 24, n.º 5, 413 -416, 2004; Eknoyan, G., et al.; Am. Kidney Dis., 42, 4, 1 -204, octubre de 2003).

La ingesta de fósforo se realiza con la alimentación y resulta muy difícil de evitar. Por ejemplo, los pacientes sometidos a diálisis han de comer carne, un alimento rico en fósforo. Por otro lado, los alimentos hipoproteicos presentan una baja cantidad de fósforo, pero su utilización puede provocar desnutrición.

Se ha demostrado científicamente que la prevención y/o el tratamiento precoz de hiperfosfatemia en pacientes con uremia pueden reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad. Además, un nivel sérico de fósforo aumentado puede estimular una mayor precipitación de calcio en las células y proteínas del tejido óseo y síntesis enzimática y un mayor riesgo de calcificación de los vasos (Burke, ibid.).

Por consiguiente, se necesita controlar los niveles séricos de fósforo para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en este tipo de pacientes, pero asimismo como prevención sanitaria general en la población expuesta en particular al riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Hasta la fecha, unos niveles séricos de fósforo elevados se tratan con vitamina D o con sustancias, que, cuando se administran por vía oral, se enlazan con el fósforo gracias a la acción quelante (compuestos de enlace con el fósforo) y eliminan el mismo por vía fecal. Aunque resultan efectivos en su acción de eliminar el fósforo, se han de evitar algunas de dichas sustancias debido a sus efectos secundarios, que, en algunos casos pueden ser bastante graves. Por ejemplo, los expertos en la materia evitan las sustancias que contienen calcio, magnesio o aluminio. El lantano es una sustancia absorbente efectiva pero su toxicidad dificulta su utilización en este campo.

Los tratamientos actuales se centran en absorber el fósforo de los alimentos, la principal fuente de los mismos,

compuestos de enlace con el fósforo que no se absorben y que no presentan calcio y metales. Un fármaco que se comercializa satisfactoriamente es el Sevelamer (Renagel®), que se basa en una polialilamina, véase la patente US n.º 5.496.545, la patente US n.º 5.667.775, la patente US n.º 6.756.363 y la patente US n.º 6.562.329.

Haciendo referencia a la autorización del fármaco Fosrenol®, el grupo farmacéutico Shire da a conocer en una nota de prensa un medicamento para administrar durante las comidas para el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes con uremia que se basa en el carbonato de lantano como agente de enlace con el fósforo en comprimidos masticables.

La patente US n.º 5.968.976 da a conocer unas composiciones orales de La2(CO3)3xH2O [x = 3 -6] y la utilización de los mismos en el tratamiento de la hiperfosfatemia, presentándose dichas composiciones preferentemente en forma de comprimidos masticables para tomar durante las comidas.

Además, el efecto de la administración oral del acetato de calcio como agente de enlace con el fósforo administrado antes o después de las comidas y en ayunas a pacientes con insuficiencia renal se describe en New England J. Med. 1989, 320, 1110 -1113 por Schiller L. R. et al. Las conclusiones de los autores están a favor de la administración del fármaco durante las comidas.

Smith D. R. et al. describen en Am. J. Hosp. Pharm., 1978, 35, 58 -61 la eficacia de dos formas farmacéuticas (cápsulas con respecto a las presentaciones farmacéuticas líquidas) y dos pautas posológicas distintas (en las comidas y entre las comidas) del hidróxido de aluminio en la disminución de la absorción de fosfatos. No se indican diferencias en la excreción total de fósforo en la orina, con independencia de las formas farmacéuticas y de la pauta posológica.

Se utilizan los tratamientos actuales únicamente para limitar ingesta de fósforo en la dieta enlazando el contenido en fósforo en los alimentos, pero no resultan efectivos para los niveles séricos y el contenido celular de fósforo.

Los expertos en la materia continúan considerando un problema el tratamiento mejorado de los niveles elevados de fósforo, especialmente en vista de la importancia de dicho tratamiento con respecto a los pacientes que padecen enfermedades renales, en particular, los pacientes con uremia sometidos a diálisis.

El presente inventor descubrió que, durante el ayuno, se secretan unas cantidades considerables de fósforo en la saliva, que se ingiere continuamente, y en las secreciones gástricas, que anulan parcialmente la acción terapéutica o preventiva de los fármacos que se toman durante las comidas.

Gracias a dicho fenómeno, el fósforo vuelve a circular por el organismo y contribuye a mantener unos niveles séricos elevados, dificultando de este modo una tratamiento efectivo del riesgo de enfermedades cardiovasculares, especialmente en aquellos pacientes particularmente expuestos a dicho riesgo, tales como los pacientes que padecen insuficiencia renal y/o que se someten a diálisis periódicamente. Sumario de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de que la saliva y otras secreciones gástricas contienen unas cantidades considerables de fósforo. En particular, parece ser que la saliva es la principal fuente de fósforo, que vuelve a circular por el organismo.

Se ha descubierto actualmente que las composiciones orales de sustancias que se pueden enlazar con el fósforo cuando se administran durante los períodos de ayuno suponen un tratamiento mejorado de la hiperfosfatemia.

Debido a las características del tratamiento mejorado, las composiciones orales se caracterizan por una liberación lenta continua de las sustancias que se pueden enlazar con los compuestos de fósforo.

Por lo tanto, constituye un objetivo de la presente invención proporcionar una composición oral que comprende un agente de enlace con los compuestos de fósforo y por lo menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionándose dicho agente de enlace con los compuestos de fósforo de entre el grupo que consiste en un polímero de enlace con fosfatos, una sal farmacéuticamente aceptable de lantano, una sal farmacéuticamente aceptable de magnesio, una sal farmacéuticamente aceptable de calcio, una resina aniónica de intercambio iónico farmacéuticamente aceptable y un polisacárido de enlace con el fósforo, para utilizar en el tratamiento de la hiperfosfatemia durante los períodos de ayuno, reteniéndose la composición en la boca hasta acabar con el agente de enlace con el fósforo.

La presente invención comprende asimismo la utilización de un agente de enlace con los compuestos de fósforo, seleccionándose dicho agente de enlace con el fósforo de entre el grupo que consiste en un polímero de enlace con fosfatos, una sal farmacéuticamente aceptable de lantano, una sal farmacéuticamente...

1. Composición farmacéutica oral de liberación lenta continua que comprende un agente de enlace con un compuesto de fósforo y por lo menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionándose dicho agente de enlace con un compuesto de fósforo de entre el grupo que consiste en un polímero de enlace con el fosfato, una sal farmacéuticamente aceptable de lantano, una sal farmacéuticamente aceptable de magnesio, una sal farmacéuticamente aceptable de calcio, una resina aniónica de intercambio de iones farmacéuticamente aceptable y un polisacárido de enlace con el fósforo farmacéuticamente aceptable, para utilizar en el tratamiento de la hiperfosfatemia durante los períodos de ayuno, reteniéndose la composición en la boca hasta agotar el agente de enlace con el fósforo.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que dicha composición se combina además con por lo menos una dosis unitaria adicional de dicho agente de enlace con un compuesto de fósforo para tragarse inmediatamente, que consiste en dos dosis unitarias en por lo menos una unidad terapéutica.

3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en la que dicho agente de enlace con un compuesto de fósforo se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrocloruro de polialilamina, carbonato de polialilamina, carbonato de lantano, hidróxido de aluminio, acetato de magnesio, carbonato de magnesio, carbonato cálcico, acetato cálcico, citrato cálcico, alginato cálcico, resinas de intercambio aniónico de estireno y divinilbenceno, y quitosana.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicho agente de enlace con un compuesto de fósforo es quitosana.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha composición se presenta en forma de pastillas, tabletas, comprimidos, cápsulas, composiciones pulverulentas, soluciones, suspensiones, emulsiones, golosinas.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha composición se presenta en

forma de comprimidos masticables, sobres, jarabes, colutorios, chicles, caramelos gelatinosos, comprimidos para chupar y caramelos para chupar.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha composición se utiliza en una enfermedad seleccionada de entre el grupo que consiste en una renal enfermedad, la insuficiencia renal, el hipoparatiroidismo, la osteoporosis y la aterosclerosis.

8. Composición según la reivindicación 7, en la que dicha composición se utiliza en pacientes con uremia sometidos a tratamiento de diálisis.

9. Composición según la reivindicación 7, en la que dicha composición se utiliza en pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a tratamiento conservador.

10. Utilización de un agente de enlace con un compuesto de fósforo, seleccionándose dicho agente de enlace con un compuesto de fósforo de entre el grupo que consiste en un polímero de enlace con el fosfato, una sal farmacéuticamente aceptable de lantano, una sal farmacéuticamente aceptable de magnesio, una sal farmacéuticamente aceptable de calcio, una resina aniónica de intercambio de iones farmacéuticamente aceptable, un polisacárido de enlace con el fósforo para la preparación de una composición oral de liberación lenta para retener en la boca hasta agotar el agente de enlace con el fósforo a fin de tratar la hiperfosfatemia durante los períodos de ayuno.

11. Utilización según la reivindicación 10, en la que dicha composición se combina además con por lo menos una dosis unitaria adicional de dicho agente de enlace con un compuesto de fósforo para tragarse inmediatamente, que consiste en dos dosis unitarias en por lo menos una unidad terapéutica.

12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, en la que dicho agente de enlace con un compuesto de fósforo se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrocloruro de polialilamina, carbonato de polialilamina, carbonato de lantano, hidróxido de aluminio, acetato de magnesio, carbonato de

magnesio, carbonato cálcico, acetato cálcico, citrato cálcico, alginato cálcico, resinas de intercambio aniónico de estireno y divinilbenceno, y quitosana.

13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que dicha composición se utiliza en una enfermedad seleccionada de entre el grupo que consiste en una renal enfermedad, la insuficiencia renal, el hipoparatiroidismo, la osteoporosis y la aterosclerosis.

14. Utilización según la reivindicación 13, en la que dicha composición se utiliza en pacientes con uremia sometidos a tratamiento de diálisis.

15. Utilización según la reivindicación 13, en la que dicha composición se utiliza en pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a tratamiento conservador.