Composición oftálmica que contiene de 0,05 a 0,3% en p/p de brivudina como ingrediente activo y un agente formador de película seleccionado del grupo que consiste en pirrolidona polivinílica (PVP),

alcohol polivinílico (PVA) y poliacrilato (PA)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el antiviral brivudina, que son útiles para el tratamiento de afecciones oculares inflamatorias, particularmente la queratitis estromal inducida por el virus del herpes simple de tipo 1 (VHS-1) o por el virus del herpes varicela zóster (VVZ). Las composiciones permiten la fotoprotección del antiviral con una tolerancia excelente y una liberación duradera de brivudina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las enfermedades inflamatorias del ojo pueden iniciarse por infección viral, bacteriana, fúngica o por parásitos y por autoinmunidad. Un tipo de afección inflamatoria particularmente dañina es la queratitis inducida por el VHS-1 o, con mejor frecuencia, por el VVZ de tipo 2. La inflamación de la correera por el VHS es particularmente grave y puede durar años aunque se trate. La queratitis por VHS puede limitarse a la capa epitelial externa de la córnea (queratitis epitelial), producir úlceras en la córnea con el potencial de penetrar en estructuras más profundas de la córnea (queratitis estromal) que puede conducir a necrosis corneal (queratitis estromal necrotizante). Una secuela habitual es la vascularización y cicatrización de la córnea. Las complicaciones del herpes zóster oftálmico, causado por el virus de varicela zóster (VVZ) pueden comprender conjuntivitis inespecífica, queratitis estromal o epitelial dendritiforme, queratouveítis anterior, hemorragia retiniana o retinitis y también pueden afectar al nervio óptico.

Actualmente, la queratitis epitelial inducida por el VHS se trata con antivirales, mientras que la queratitis estromal por el VHS se trata con corticosteroides con cubierta antiviral aplicados por vía tópica (véase, por ejemplo, Wilhelmus, K.R. y col., Ophthalmology. 101:1883, 1994). No obstante, la terapia con corticosteroides puede prolongar y, posiblemente, empeorar, la enfermedad, además de introducir otros efectos tales como potenciación de la replicación viral, cataratas, glaucoma, fusión corneal, infección secundaria y dependencia de corticosteroides. (Véase Liesegang, T.J., Mayo Clin. Proc. 63:1092, 1988).

En varias patentes se describen composiciones farmacéuticas que contienen un agente antiviral como aciclovir para tratamientos tópicos: CN1342651 (CAplus AN: 2003:394238) describe la preparación, entre otros, de gotas oculares que ganciclovir sódico dihidrato. RU2158591 (CAplus, AN: 2002:13230) trata del tratamiento e enfermedades oculares herpéticas, en particular queratitis herpética, con aciclovir, 0,1 g en 10 ml de solución de lacrisina.

En el documento WO2000004884 el tratamiento tópico de la queratitis herpética se consiguió con una loción que contenía aciclovir y adenosina.

El documento JP10287552 (Caplus, AN 1998:693384) describe gotas oculares con una suspensión de aciclovir.

El documento WO96/24367 se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de las infecciones producidas por el virus del herpes simple, que comprende un compuesto de amonio cuaternario como primer componente.

Un agentes antiviral que parece ser muy prometedor, incluso en el tratamiento de la queratitis herpética, es la brivudina. (E) -5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina. Su eficacia in vitro contra el VVZ es superior a la de aciclovir y penciclovir [CI50 media en 13 cepas clínicas de VVZ: 0,001 g/ml (brivudina), 0,2 g/ml (aciclovir-9 y 0,91 g/ml (penciclovir)) (Andrei G., Snoeck R., Reymen D. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 14; 318319; 1995).

Además, la brivudina es un potente inhibidor de la replicación del VHS-1 con una eficacia in vitro superior en comparación con aciclovir y penciclovir: En un panel de 23 cepas clínicas de VHS-1, se ha demostrado que la brivudina tiene una eficacia de al menos el doble en comparación con aciclovir [CI50 media: 0,52 g/ml (brivudina), 0,92 g/ml (aciclovir)] (Andrei G., Snoeck R., Goubau P. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 11; 143-151; 1992). En dos ensayos similares en un panel de 20 aislamientos clínicos, se ha mostrado que penciclovir tenía una CI50 media de 0,6 g/ml y 0,8 g/ml (Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B. Antimicrob. Agents Chemother.; 36; 2037-2038; 1992).

En investigaciones anteriores se muestra que, predominantemente, las cepas de laboratorio del VHS1 tienen una CI50 de brivudina incluso menor, entre 0,004 g/ml y 0,2 g/ml (dependiendo de la cepa viral y del sistema celular) (De Clercq E., Descamps J., Verhelst G., J. Infect. Dis.; 141; 563-574; 1980; De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother.; 21; 661-663; 1982).

El uso de brivudina para el tratamiento de enfermedades oculares virales se describió en varias pruebas con animales y clínicas: p. ej., Antiviral Research (1984 oct) 4(5) 281-291; Current eye Research. 1991 10 suppl, 193-9, pero hasta ahora no ha aparecido en el mercado ninguna composición farmacéutica comercial para uso ocular tópico, lo que sugiere que todavía se tienen que resolver algunos problemas.

De hecho, se ha revelado que la brivudina es particularmente inestable en las condiciones usadas normalmente para las preparaciones tópicas. En estas condiciones se ha encontrado que la brivudina sufre una extensa fotodegradación, lo que reduce la concentración del principio activo que disminuye el efecto último del tratamiento y determina una irritación local significativa que puede disuadir sobre el uso de la composición farmacéutica.

Dado que todavía no se dispone de fármacos prometedores para el tratamiento de la queratitis herpética (a excepción de aciclovir, pero es tóxico en el epitelio), en determinados hospitales se usan formulaciones de brivudina de acción corta (Véase Krankenhauspharmazie 2002, 23, 174), pero estas formulaciones de brivudina también se caracterizan por una rápida pérdida de actividad debido a la degradación del principio activo.

En el documento WO02/056913 se han descrito formulaciones farmacéuticas tópicas (no para usos oculares) que contienen brivudina: en este documento el agente antiviral se estabilizó con un elevado porcentaje de un pigmento de óxido metálico, preferentemente TiO2.

Cuando se usan pigmentos en formulaciones farmacéuticas, normalmente forman parte de una suspensión de agua en aceite (A/Ac) respecto a aceite en agua (Ac/A) o, excepcionalmente, de una suspensión espesa; en estos sistemas los pigmentos todavía son sólidos.

Dado que la fotoprotección de brivudina necesita cantidades de pigmento no inferiores al 20%, la viscosidad de la formulación es muy elevada. Considerando que el ojo enfermo es mucho más sensible a influencias externas, un uso oftálmico de este tipo de formulación generaría dolores y molestias.

De un modo bastante similar, el documento WO03051375 describe otras formulaciones tópicas en las que el compuesto activo, brivudina, se ha estabilizado frente a fotodegradación con un filtro UV, en particular con uno seleccionado en el grupo de derivados de o-hidroxi-benzofenona.

Las soluciones de la invención no son adecuadas para formulación ocular, ya que los filtros UV químicos se disuelven en la formulación. En esta forma, cabe esperar que estas sustancias sean irritantes oculares. El ojo enfermo es marcadamente más sensible y se va a observar un notable efecto protector de las pantallas solares a concentraciones superiores al 5%. Por tanto, se debe evitar el uso de pantallas solares disueltas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente se ha encontrado que la composición oftálmica que contiene agentes formadores de película seleccionados de pirrolidonas polivinílicas (PVP), alcohol polivinílico (PVA) y poliacrilatos (PA) impide la fotodegradación de brivudina al mismo tiempo que permiten una tolerabilidad excelente y una administración local del fármaco duradera.

En particular se ha observado que los agentes formadores de película de acuerdo con la invención garantizan tasas de recuperación de más del 85% de brivudina (véase la Tabla 1), tras irradiar con 8,9 J/cm2, en contraste con otros espesantes incluidos alginatos, goma xantana, carragenina, goma arábiga, goma guar, derivados de celulosa y gel de agar (el resultado mejor observado fue del 70% de recuperación de brivudina tras irradiación).

Las formulaciones basadas en formadores de película normalmente se usan como gotas de lágrimas artificiales. Llevan aprobadas décadas sin que se haya... [Seguir leyendo]

1. Composición oftálmica que contiene de 0,05 a 0,3% en p/p de brivudina como ingrediente activo y un agente formador de película seleccionado del grupo que consiste en pirrolidona polivinílica (PVP), alcohol polivinílico (PVA) y poliacrilato (PA).

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad del agente formador de película varía de 0,5 a 10% en p/p.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha cantidad varía de 1 a 5% en p/p.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además contiene un agente conservante en cantidades de hasta 2% en p/p.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicha cantidad varía de 0,01 a 1,5% en p/p.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además contiene un agente antioxidante en cantidades de 0,001 a 12% en peso.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha cantidad es de 0,001 a 0,1% en p/p.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma de gotas oculares, solución, gel, pomada.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8 que está envasada en contenedores de dosis única o de múltiples dosis.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene 0,1-0,3% en p/p de brivudina; 1-7% en p/p del agente formador de película; 0-2% en p/p de agentes conservantes; 0-2% de tampón; 0-0,9% de NaCl; 0-4% de NaOH 0,1N para dar un pH que varía de 5,5 a 6,5; 0-25% de tensioactivo; 0-0,003% de antioxidante; 0,01-0,05% de EDTA sódico; añadir hasta el 100% de agua.

11. Una preparación combinada que contiene una composición oftálmica de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 y un fármaco antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo para su uso simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento de enfermedades oculares.

12. Una preparación combinada de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el esteroide es acetato de prednisolona o fluorometolona y el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es flurbiprofeno.

13. El uso de una composición oftálmica de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la queratitis epitelial por VHS, la queratitis estromal por VHS, las complicaciones oculares del herpes zóster oftálmico.

14. El uso de un agente formador de película seleccionado del grupo que consiste en pirrolidonas polivinílicas (PVP), alcohol polivinílico (PVA), poliacrilatos (PA) para la preparación de una composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1.