ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT7.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica frente al receptor 5-HT7, y más particularmente a algunos compuestos de sulfonamida sustituidos con 2,2a,4,5-tetrahidro-1H-3-aza-acenaftileno, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso en terapia, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad en la que está implicado 5-HT7, tal como trastornos del SNC. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha ayudado en gran medida en los últimos años de una mejor comprensión de la estructura de proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de proteínas que se han sometido a un estudio extenso es la familia de los receptores de la 5- hidroxitriptamina (serotonina, 5-HT). El receptor 5-HT7 descubierto en 1993 pertenece a esta familia, y ha suscitado gran interés como una nueva diana farmacológica valiosa (Terrón, J.A. Idrugs, 1998, vol. 1, nº 3, páginas 302-310: The 5HT7 receptor: A target for novel therapeutic avenues?). Los receptores 5-HT7 se han clonado de ADNc de rata, ratón, cobaya y ser humano, y muestran un grado alto de homología entre especies (aprox. del 95%), pero son únicos porque tienen una homología de secuencia baja con otros receptores 5-HT (inferior al 40%). Su modelo de expresión, en particular en las estructuras del sistema nervioso central (SNC) (más alto en el hipotálamo (en particular los núcleos supraquiasmáticos) y el tálamo), y en otros tejidos periféricos (bazo, riñón, intestino, corazón y arteria coronaria), implica al receptor 5-HT7 en una variedad de funciones y patologías. Esta idea se refuerza por el hecho de que varios agentes terapéuticos, tales como los antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos típicos y atípicos, y algunos antagonistas del receptor 5-HT2 presentan afinidad de moderada a elevada para los receptores 5-HT7, tanto funcionales como recombinantes. Funcionalmente se ha implicado al receptor 5-HT7 en la regulación de los ritmos circadianos en los mamíferos (Lovenberg, T.W. et al., Neuron, 1993, 11:449-458 A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor (5-HT7) implicated in the regulation of circadian rhythms). Se sabe que la perturbación de los ritmos circadianos está relacionada con varios trastornos del SNC que incluyen depresión, trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño, síndrome del trabajador por turnos, y desfase horario (jet lag), entre otros. La distribución y los primeros datos farmacológicos sugieren también que el receptor 5-HT7 está implicado en la vasodilatación de los vasos sanguíneos. Esto se ha demostrado in vivo (Terrón, J.A., Br J Pharmacol, 1997, 121:563-571 Role of 5-HT7 receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hidroxytryptamine in the rat). Por tanto, los agonistas selectivos del receptor 5-HT7 tienen potencial como nuevos agentes hipertensivos. Se ha relacionado también al receptor 5-HT7 con la patofisiología de la migraña mediante la relajación de la musculatura lisa de los vasos cerebrales (Schoeffter, P. et al., 1996, Br J Pharmacol, 117:993-994; Terrón, J.A., 2002, Eur. J. Pharmacol., 439:1-11 Is the 5-HT7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine?). De forma similar, la implicación del 5-HT7 en la relajación de la musculatura lisa de los tejidos intestinal y de colon convierte este receptor en diana para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (De Ponti, F. y col., 2001, Drugs, 61:317-332 Irritable bowel syndrome. New agents targeting serotonin receptor subtypes). Recientemente se ha relacionado también con la incontinencia urinaria (British J. of Pharmacology, Sept. 2003, 140(1) 53-60: Evidence for the involvement of central 5HT-7 receptors in the micurition reflex in anaesthetized female rats). En vista de las aplicaciones terapéuticas potenciales de los agonistas o antagonistas del receptor 5HT7, se ha realizado un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. A pesar de los grandes esfuerzos de investigación en esta área, se ha informado de muy pocos compuestos con actividad antagonista selectiva frente a 5-HT7 (Wesolowska, A., Polish J. Pharmacol., 2002, 54: 327-341, In the search for selective ligands of 5-HT5, 5-HT6 and 5- HT7 serotonin receptors). El documento WO 97/48681 describe derivados de sulfonamida, que son antagonistas del receptor 5-HT7, para el tratamiento de trastornos del SNC. El átomo de azufre está unido a un grupo aromático y a un grupo heterocíclico que contiene N, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno o azufre. El documento WO 97/29097 describe derivados de sulfonamida para el tratamiento de trastornos en los que es beneficioso un antagonismo del receptor 5-HT7. El átomo de azufre está unido a un grupo aromático y a un átomo de N sustituido con un alquilo C1-C6. 2   El documento WO97/49695 describe derivados de sulfonamida adicionales el los que el N unido al átomo de azufre está también completamente sustituido, por ejemplo formando parte de una piperidina. El documento WO 03/048118 describe otro grupo de antagonistas del receptor 5HT7. En este caso, derivados de aril y heteroarilsulfonamida en los que el grupo sulfonamida es un sustituyente en un anillo de cicloalcano o cicloalqueno que lleva adicionalmente un sustituyente amino. El N unido al átomo de azufre está completamente sustituido. El documento WO99/24022 describe derivados de tetrahidroisoquinolina para su uso frente a trastornos del SNC y la unión a receptores de la serotonina, en particular 5-HT7. El documento WO 00/00472 se refiere a compuestos que son antagonistas del receptor 5-HT7. Los compuestos contienen un heterociclo condensado que contiene N tal como tetrahidroisoquinolina. Los documentos EP 21580 y EP 76072 describen compuestos de sulfonamida que tienen actividad antiarrítmica, correspondientes a la fórmula R2N(CH2)n-NH-SO2R1, no se menciona la actividad de 5-HT7. El documento EP 937715 A1 se refiere a un compuesto de tetrahidrobenzoindol que se une selectivamente a un subtipo 5-HT7 del receptor de la serotonina receptor frente a 5-HT2. Sigue existiendo la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica frente al receptor 5-HT7, que sean a la vez eficaces y selectivos, y que tengan buenas propiedades de capacidad farmacológica, es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora una familia de una clase estructuralmente distinta de compuestos de sulfonamida que son inhibidores particularmente selectivos del receptor 5-HT7. Los compuestos presentan un resto de 2,2a,4,5-tetrahidro- 1H-3-aza-acenaftileno, unido a través de una cadena de alquileno lineal con un resto de sulfonamida. Se ha hallado que el compuesto muestra valores de CI-50 en el intervalo nM de 1-200 nM en los receptores 5-HT7 humanos y muestran selectividad por estos receptores frente a receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5- HT5A, D1, D2, D3, D4, 1A, 1B, 1B, ß1 y ß2 adrenérgicos. En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I: 1 R R 2 6 7 R R 3 R 4B 4 5 R R N R 5B R ( CH2) n (I) en el que W es un arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo aromático sustituido o no sustituido; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4B , R 5 , R 5B , R 6 y R 7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR 8 , -C(O)OR 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -HC=NR 8 , -CN, - OR 8 , -OC(O)R 8 , -S(O)t-R 8 , -NR 8 R 9 , -NR 8 C(O)R 9 , -NO2, -N=CR 8 R 9 o halógeno; L es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR 8 , -C(O)OR 8 , -C(O)NR 8 R 9 , - HC=NR 8 , -CN, -OR 8 , -OC(O)R 8 , -S(O)t-R 8 , -NR 8 R 9 , -NR 8 C(O)R 9 , o -N=CR 8 R 9 ; y el par R 4 y R 4B o el par R 5 y R 5B tomados juntos pueden formar un grupo carbonilo, t es 1, 2 ó 3; R 8 y R 9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, halógeno; n es 2, 3, 4 ó 5. o una sal, enantiómero, diastereoisómero, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de sulfonato de sal metálica, carbamato, amida o solvato farmacéuticamente... 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N R 5B R 6 ( CH2) n R R (I) en el que W es un arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo aromático sustituido o no sustituido; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4B , R 5 , R 5B , R 6 y R 7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR 8 , -C(O)OR 8 , -C(O)NR 8 R 9 , -HC=NR 8 , -CN, - OR 8 , -OC(O)R 8 , -S(O)t-R 8 , -NR 8 R 9 , -NR 8 C(O)R 9 , -NO2, -N=CR 8 R 9 o halógeno; L es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR 8 , -C(O)OR 8 , -C(O)NR 8 R 9 , - HC=NR 8 , -CN, -OR 8 , -OC(O)R 8 , -S(O)t-R 8 , -NR 8 R 9 , -NR 8 C(O)R 9 , o -N=CR 8 R 9 ; y en el que el par R 4 y R 4B o el par R 5 y R 5B tomados juntos pueden formar un grupo carbonilo, t es 1, 2 ó 3; R 8 y R 9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, halógeno; n es 2, 3, 4 ó 5. o una sal, enantiómero, diastereoisómero, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de sulfonato de sal metálica, carbamato, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque n es 3 ó 4. 3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque W se selecciona de alquilo, alcoxilo y/o fenilo halosustituido. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R 5 , R 5B , R 6 y R 7 son H. 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R 1 , R 4 , R 4B , R 5 y R 5B son H o porque R 1 , R 5 y R 5B son H y R 4 y R 4B tomados juntos forman un grupo carbonilo. 6. Compuesto según las reivindicaciones 4 y5, en el que R 2 y R 3 son alcoxilo, o R 2 es alcoxilo y R 3 es H. 7. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, enantiómero, diastereoisómero o solvato del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II): R 2 R 3 R 4B en el que R1-R7 y n son tal como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III): O X S O (III) W en el que W es tal como se define en la fórmula (I) y X es un halógeno. R 1 R 7 R 4 R 5 (II) N R 5B R 6 (CH2)n N L 66 L N H SO2 W   8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal, éster, éster de aminoácido, éster de fosfato, éster de sulfonato de sal metálica, carbamato, amida, enantiómero, diastereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables. 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 para la administración oral. 10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la fabricación de un medicamento. 11. Uso según la reivindicación 10, en el que el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por 5-HT7. 12. Uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad es trastornos del sueño, síndrome del trabajador por turnos, desfase horario, depresión, trastorno afectivo estacional, migraña, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, dolor, trastornos de la cognición y la memoria, degeneración neuronal que resulta de acontecimientos isquémicos, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colon espástico o incontinencia urinaria. 67