Un compuesto de fórmula general: **Fórmula** donde, - R1 es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo;

- R2 se selecciona entre alquilo C1-C5 lineal o ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con -OH, alcoxi C1-C5, NH2-, N(Ra)2-,NHRa-, CN-, CF3, halógeno, piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metilcarbamoilo, dimetil-carbamoilo, o etilmetilcarbamoilo, donde Ra es hidrógeno o alquilo C1-C5; - R3, R4, R5, se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, halógeno, metilo, hidroxi, metoxi, ciano, o trifluorometilo; - R6 es hidrógeno; - a, b, c, d, x se seleccionan independientemente en cada aparición entre carbono, o nitrógeno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables

La presente solicitud se refiere a antagonistas de P2X7R novedosos que son compuestos de indol-3carboxamida y azaindol-3-carboxamida, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en el tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades y trastornos mediados por P2X7R.

ANTECEDENTES

El P2X7R es un canal iónico dependiente de ATP perteneciente a la familia de canales inotrópicos P2X. El gen se aisló en primer lugar de cerebro de rata (Surprenant et al. (1996) 272:735-738) y con posterioridad de una genoteca de monocitos humanos (Rassendren et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:5482-5486; números de acceso Genbank NM_002562, Y09561) en virtud de su homología de secuencia con los otros miembros de la familia P2X. Más tarde se encontró que P2X7R correspondía al receptor P2Z no identificado que media la acción permeabilizante del ATP sobre mastocitos y macrófagos (Dahlqvist y Diamant (1974) Acta Physiol. Scand. 34:368-384; Steinberg y Silverstein (1987) J. Biol. Chem. 262:3118-3122; Gordon (1986) Biochem. J. 233:309-319). El P2X7R tiene dos dominios que abarcan la membrana hidrófobos, un bucle extracelular, y forma canales iónicos transmembrana. El P2X7R porta un perfil farmacológico marcadamente diferente de otros homo- o heterómeros de P2X (North y Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40:563-580). El P2X7R requiere niveles de ATP mayores de 1 mM para lograr la activación, mientras que otros receptores de P2X se activan a concentraciones de ATP de ≤100 µM (Steinberg et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:8884-8888; Greenberg et al. (1988) J. Biol. Chem. 263:10337-10343). Mientras que todos los receptores P2X demuestran propiedades de tipo canal no selectivas después de la ligación, los canales formados por P2X7R se pueden transformar rápidamente en poros que pueden permitir el paso de moléculas de hasta 900 Dalton (Virginio et al. (1999) J. Physiol. 519:335-346).

El P2X7R se expresa en células hematopoyéticas, mastocitos, linfocitos, eritrocitos, fibroblastos, células de Langerhans, y macrófagos (Surprenant et al., 1996, Science 272:3118-3122). En el sistema nervioso central, se ha informado de la expresión de P2X7R en células gliales, células de Schwann, astrocitos, así como en neuronas (Ferrari et al. (1996) J. Immunol 156:1531-1539; Collo et al. (1997) Neuropharmacology 36: 1277-1283; Anderson y Nedergaard (2006) Trends Neuroscien 29: 257-262).

El P2X7R está implicado en la regulación de la función inmunitaria y la respuesta inflamatoria. La activación de P2X7R por ATP en macrófagos está asociada con la estimulación mitogénica de las células T (Baricordi et al. (1996) Blood 87:682-690), la liberación de citoquinas (Griffiths et al. (1995) J. Immol. 154:2821-2828), y la formación de policariones macrofágicos (Falzoni et al. (1995) J. Clin. Invest. 95:1207-1216). El P2X7R está implicado en el procesamiento y la liberación de interleuquina-1 beta (IL-1ß) activa de células proinflamatorias (Perregaux y Gabel (1998) J Biol Chem 269:15195-15203; Ferrari et al., (2006) J Immunol 176: 3877-3883). La estimulación de P2X7R por el ATP puede dar como resultado también la apoptosis y la muerte celular desencadenando la formación de poros en la membrana plasmática no selectivos (Di Virgilio et al. (1998) Cell Death Differ. 5:191-199).

Se ha observado la regulación al alza de P2X7R durante la lesión isquémica y la necrosis inducida por oclusión de la arteria cerebral media en cerebro de rata (Collo et al. (1997) Neuropharmacol 36:1277-1283). Estudios recientes indican un papel de P2X7R en la generación de superóxidos en la microglía, y se ha detectado regulación al alza de P2X7R en torno a las placas amiloides en modelos de ratón transgénico para la enfermedad de Alzheimer (Parvathenani et al. (2003) J Biol Chem 278:13300-13317) y en lesiones de esclerosis múltiple de secciones cerebrales de autopsia (Narcisse et al. (2005) Glia, 49:245-258).

Estudios en ratones que carecían de P2X7R dieron como resultado la ausencia de hipersensibilidad inflamatoria y neuropática a estímulos mecánicos y térmicos, indicando una conexión entre P2X7R y el dolor inflamatorio y neuropático (Chessell et al. (2005) Pain 1I4:386-396). Los antagonistas de P2X7R mejoraron significativamente la recuperación funcional y el descenso de muerte celular en lesiones de la médula espinal en modelos animales (Wang et al. (2004) Nature Med 10:B21-B27).

Se han referido compuestos que modulan P2X7R. Por ejemplo, el Azul Brillante (Jiang et al., Mol. Phamacol. 58 (2000), 82-88), las isoquinolinas 1-[N,O-Bis(5-isoquinolinosulfonil)-N-metil-L-tirosil]-4- fenilpiperazina y la N-[1-[Nmetil-p-(5-isoquinolino-sulfonil)bencil]-2-(4-fenilpiperazin)etil]-5-isoquinolinosulfonamida (Humphreys et al., Mol. Pharmacol., 54 (1998), 22-32), los derivados de adamantano (documentos Núms. WO 99/29660, WO 99/29661, WO 00/61569, WO 01/42194, WO 01/44170, WO 01/44213, WO 01/94338, WO 03/041707, WO 03/042190, WO 03/080579, WO 04/074224, WO 05/014529, WO 06/025783, WO 06/059945), los compuestos de piperidina y piperazina (documentos Núms. WO 01/44213, WO 01/46200, WO 08/005368), los compuestos de benzamida y heteroarilamida (documentos Núms. WO 03/042191, WO 04/058731, WO 04/058270, WO 04/099146, WO 05/019182, WO 06/003500, WO 06/003513, WO 06/067444), los derivados de tirosina sustituidos (documentos Núms. WO 00171529, WO 03/047515, WO 03/059353), los compuestos de imidazol (documentos Núms. WO 05/014555), los compuestos de amino-tetrazoles (documento Núm. WO 05/111003), la cianoamidina (documento Núm. WO 06/017406), los derivados bicicloheteroarílicos (documentos Núms. WO 05/009968, WO 06/102588, WO 06/102610, WO 07/028022, WO 07/109154, WO 07/109160, WO 07/109172, WO 07/109182, WO 07/109192, WO 07/109201), la acilhidrazida (documento Núm. WO 06/110516), y otros ejemplos (documentos Núms. WO 99/29686, WO 04/106305, WO 05/039590, WO 06/080884, WO 06/086229, WO 06/136004, WO 07/025366, WO 07/056046, WO 07/056091, WO 07/141267, WO 07/141269, WO 08/003697) son antagonistas de P2X7R mientras que el ATP oxidado (oATP) actúa como inhibidor irreversible del receptor (Chen et al., J. Biol. Chem., 268 (1993), 8199-8203).

Por consiguiente, existe una fuerte evidencia de que los compuestos que actúan sobre P2X7R se pueden utilizar en el tratamiento del dolor, los procesos inflamatorios, y las afecciones degenerativas asociadas con dolencias 5 tales como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipersensibilidad de las vías respiratorias, choque séptico, glomerulonefritis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, aterosclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, glaucoma, depresión, trastornos afectivos bipolares, ansiedad, meningitis, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, dolor neuropático, osteoporosis, lesión por quemadura, enfermedad cardíaca isquémica, infarto de miocardio, ictus, y venas varicosas.

Así, el objeto de la presente invención es proporcionar una serie novedosa de compuestos que puedan inhibir la actividad de P2X7R y que se puedan utilizar en el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

15 La presente invención se refiere a antagonistas novedosos de P2X7R que son compuestos de indol-3carboxamida y azaindol-3-carboxamida representados por la Fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

donde,

• R1 es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo;

20 • R2 se selecciona entre alquilo C1-C5 lineal o

ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con -OH, alcoxi C1-C5, NH2-, N(Ra)2-,NHRa-, CN-, CF3, halógeno (esto es Cl, F, Br o I), piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, o etilmetilcarbamoilo, donde Ra es hidrógeno o alquilo C1-C5;

• R3, R4, R5 se seleccionan independientemente en cada 25 aparición entre hidrógeno, halógeno (esto es Cl, F, Br o I), metilo, hidroxi, metoxi, ciano, o trifluorometilo;

• R6 es hidrógeno;

• a, b, c, d, x se seleccionan independientemente en cada aparición entre carbono, o nitrógeno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren los compuestos de Fórmula (I), donde R1 es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo seleccionado

30 entre ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general:

**(Ver fórmula)**

donde, -R1 es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo;

- R2 se selecciona entre alquilo C1-C5 lineal o ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con -OH, alcoxi C1-C5, NH2-, N(Ra)2-,NHRa-, CN-, CF3, halógeno, piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropilo, metilcarbamoilo, dimetil-carbamoilo, o etilmetilcarbamoilo, donde Ra es hidrógeno o alquilo C1-C5;

- R3, R4, R5, se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, halógeno, metilo, hidroxi, metoxi, ciano, o trifluorometilo;

- R6 es hidrógeno;

- a, b, c, d, x se seleccionan independientemente en cada aparición entre carbono, o nitrógeno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es un grupo mono- o bicicloalquilalquilo seleccionado entre ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo, cicloheptiletilo, biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetilo y biciclo[2,2,2]octan-1-iletilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde R2 es alquilo C1-C5 o hidroxialquilo C2-C5.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde al menos dos de R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde x es C.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde x es N.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde a, b, c y d son C.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde uno de a, b, c y d es N.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 seleccionado entre: -N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclopentilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclopentilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclohexilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(ciclohexilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclohexilmetil)-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida,

- 4-bromo-N-(ciclohexilmetil)-1-metil-1H-indote-3-carboxamida. -N-(ciclohexilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(ciclohexilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(ciclohexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(ciclohexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-metoxi-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida. -N-(cicloheptilmetil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-l-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida, -4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-metil-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-metoxi-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-propil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida, -4-ciano-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -1-butil-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida, -1-butil-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -1-butil-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-1-butil-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida, -1-butil-N-(cicloheptilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metoxi-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)4-metil-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metoxi-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-propil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-propil-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isobutil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metoxi-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-cloro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-butil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(3-hidroxipropil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-ciclohexiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-ciclohexiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-ciclohexiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-cicloheptiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-cicloheptiletil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-cicloheptiletil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-choro-N-(2-cicloheptiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-cicloheptiletil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-cicloheptiletil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(2-cicloheptiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -5-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -5-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1,5-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -5-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -5-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indote-3-carboxamida. -N-(cicloheptilmetil)-l -etil-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida. -5-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -5-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1,6-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-l-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1,5-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1,6-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-1-etil-6-fluoro-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-isopropil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(cicloheptilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dicloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida.

- 4-bromo-6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -6-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -4,6-dibromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -6-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-fluoro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-6-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-fluoro-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1,4-dimetil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-fluoro-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-etil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indolo-3-carboxamida , -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indazolo-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxamida, -4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida, -4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida, -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida, y -N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxamida, -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-cloro-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida, -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-bromo-N-(cicloheptilmetil)-1H-indolo-3-carboxamida, -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(cicloheptilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1H-indolo-3-carboxamida. -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1H-indolo-3-carboxamida, -1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-metil-1H-indolo-3-carboxamida, -4-cloro-N3-(cicloheptilmetil)-NI-metil-I I H-indolo-1 , 3-dicarboxamida, -4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -4-cloro-N3-(cicloheptilmetil)-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida,

- 4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1,N1-dimetil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -4-cloro-N3-(cicloheptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -4-bromo-N3-(cicloheptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida, and -N3-(biciclo[2,2,2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-etil-N1-metil-1H-indolo-1,3-dicarboxamida.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende adicionalmente un compuesto activo adicional por separado o una forma de dosificación unitaria para su administración simultánea o secuencial.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o 11 para el tratamiento de trastornos afectivos.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno afectivo se selecciona entre depresión, ansiedad, trastorno bipolar y esquizofrenia.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurodegenerativos, enfermedades y trastornos que están mediados o dan como resultado neuroinflammación y enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, para el tratamiento del dolor, procesos inflamatorios, y afecciones degenerativas.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, donde el proceso inflamatorio se selecciona entre artritis reumatoide, osteoporosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, donde la afección degenerativa se selecciona entre glaucoma, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, para el tratamiento de dolor neuropático.