AMIDAS SUSTITUIDAS, PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y PROCEDIMIENTO DE UTLIZACIÓN DE LAS MISMAS.

Compuesto seleccionado de entre compuestos de la fórmula 1: (fórmula 1) y profármacos,

complejos no covalentes, quelatos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en la que R se selecciona de entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-C4 opcionalmente sustituido, halógeno e hidroxilo; R21 y R22 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R16 se selecciona de entre hidrógeno, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; A se selecciona de entre heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido; pirimidinilo opcionalmente sustituido; y pirazinilo opcionalmente sustituido; L se selecciona de entre alquileno C0-C4 opcionalmente sustituido, -O-alquileno C0-C4 opcionalmente sustituido, -(alquileno C0-C4)(SO)-, -(alquileno C0-C4)(SO2)-; y -(alquileno C0-C4)(C=O)-; y G se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamimidoílo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. en el que los profármacos son acetato, formiato, y benzoato y derivados de grupos funcionales (tales como grupos amina o alcohol) en los compuestos de fórmula 1; en el que quelato indica una entidad química formada por la coordinación de un compuesto a un ion metálico en dos o más puntos; en el que complejo no covalente indica una entidad química formada por la interacción de un compuesto y otra molécula en el que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/078185.

Solicitante: CGI PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 36 EAST INDUSTRIAL ROAD BRANFORD, CT 06405 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BLOMGREN,Peter A, LEE,Seung H, MITCHELL,Scott A, XU,Jianjun, SCHMITT,Aaron C.

Fecha de Publicación: 28 de Julio de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 11 de Septiembre de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2363269_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

5 La presente solicitud reivindica los derechos de la fecha de presentación de la solicitud provisional US número de serie 60/843.851 presentada el 11 de septiembre de 2006.

En la presente memoria se proporcionan determinadas amidas sustituidas y los compuestos relacionados, las composiciones que comprenden dichos compuestos, y los procedimientos de su utilización.

10 Las proteína cinasas, la familia más grande de enzimas humanas, comprende más de 500 proteínas. La tirosina cinasa de Bruton (Btk) es un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas, y es un regulador del desarrollo de células B temprano así como de la activación, señalización y supervivencia de las células B maduras. La señalización de células B a través del receptor de células B (BCR) puede conducir a una amplia gama de resultados biológicos, que a su vez dependen de la fase de desarrollo de la célula B. La magnitud y duración de las señales del BCR deben regularse de manera precisa. La señalización mediada por BCR aberrante puede provocar la activación de células B desregulada y/o la formación de autoanticuerpos patógenos que conducen a múltiples enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. La mutación de la Btk en seres humanos da como resultado agammaglobulinemia ligada a X (XLA). Esta enfermedad está asociada con la maduración alterada de células B, la disminución de la producción de inmunoglobulinas, respuestas inmunitarias independientes de células T comprometidas y la atenuación marcada de la señal de calcio sostenida tras la estimulación de BCR.

Se han establecido pruebas del papel de la Btk en trastornos alérgicos y/o enfermedad autoinmunitaria y/o enfermedad inflamatoria en modelos de ratón deficientes en Btk. Por ejemplo, en modelos preclínicos murinos tradicionales de lupus eritematoso sistémico (LES), se ha mostrado que la deficiencia en Btk da como resultado una mejora marcada de la evolución de la enfermedad. Además, los ratones deficientes en Btk también pueden ser resistentes al desarrollo de artritis inducida por colágeno y pueden ser menos susceptibles a la artritis inducida por Staphylococcus.

30 Una gran cantidad de pruebas confirma el papel de las células B y el sistema inmunitario humoral en la patogénesis de enfermedades inflamatorias y/o autoinmunitarias. Las terapias basadas en proteínas (tal como Rituxan) desarrolladas para reducir las células B, representan un enfoque para el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias y/o autoinmunitarias. Debido al papel de la Btk en la activación de células B, los inhibidores de la Btk pueden ser útiles como inhibidores de la actividad patógena mediada por células B (tal como la producción de autoanticuerpos).

La Btk también se expresa en mastocitos y monocitos y ha mostrado ser importante para la función de estas células. Por ejemplo, la deficiencia en Btk en ratones está asociada con activación de mastocitos mediada por IgE alterada

40 (disminución marcada de la liberación de TNF-alfa y otras citocinas inflamatorias), y la deficiencia en Btk en seres humanos está asociada con una producción de TNF-alfa muy reducida mediante monocitos activados.

Por tanto, la inhibición de la actividad Btk puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias tales como: LES, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica

45 idiopática (PTI), miastenia grave, rinitis alérgica y asma. Además, se ha notificado que Btk desempeña un papel en apoptosis; por tanto, la inhibición de la actividad Btk puede ser útil para el cáncer, así como el tratamiento de la leucemia y el linfoma de células B.

**(Ver fórmula)**

y profármacos, complejos no covalentes, quelatos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en los que

R se selecciona de entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

R4 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno e hidroxilo.

R21 y R22 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido;

R16 se selecciona de entre hidrógeno, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido y alquilo inferior opcionalmente sustituido;

A se selecciona de entre heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido; pirimidinilo opcionalmente sustituido; y pirazinilo opcionalmente sustituido;

L se selecciona de entre alquileno C0-C4 opcionalmente sustituido, -O-alquileno C0-C4 opcionalmente sustituido, (alquileno C0-C4)(SO)-, -(alquileno C0-C4)(SO2)-; y -(alquileno C0-C4)(C=O)-; y

G se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamimidoílo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

Se proporciona una composición farmacéutica, que comprende por lo menos una entidad química descrita en la presente memoria, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido de portadores, adyuvantes y excipientes.

Se proporciona una composición farmacéutica envasada, que comprende una composición farmacéutica descrita en la presente memoria; e instrucciones para utilizar la composición para tratar un paciente que padece una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad Btk.

Se proporciona un método de tratamiento de un paciente que presenta una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad Btk, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química descrita en la presente memoria.

Se proporciona un método de tratamiento de un paciente que presenta una enfermedad seleccionada de entre cáncer, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas y trastornos alérgicos que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química descrita en la presente memoria.

Se proporciona un procedimiento para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, que comprende administrar a un paciente que se somete a quimioterapia con un agente quimioterápico una cantidad de por lo menos una entidad química descrita en la presente memoria suficiente para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas al agente quimioterápico.

Se proporciona un procedimiento para reducir el error de medicación y aumentar el cumplimento terapéutico de un paciente que está tratándose para una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad Btk, comprendiendo el procedimiento proporcionar una preparación farmacéutica envasada descrita en la presente memoria en la que las instrucciones incluyen adicionalmente información de contraindicaciones y reacciones adversas relativa a la composición farmacéutica envasada.

Se proporciona un procedimiento para inhibir hidrólisis de ATP, comprendiendo el procedimiento poner en contacto células que expresan Btk con por lo menos una entidad química descrita en la presente memoria en una cantidad suficiente para reducir de manera detectable el nivel de hidrólisis de ATP in vitro.

Se proporciona un procedimiento para determinar la presencia de Btk en una muestra, que comprende poner en contacto la muestra con por lo menos una entidad química descrita en la presente memoria en condiciones que permiten la detección de actividad Btk, detectar un nivel de actividad Btk en la muestra, y a partir de esto determinar la presencia o ausencia de la Btk en la muestra.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se pretende en general que las siguientes palabras y frases presenten los significados expuestos a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilicen indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas y términos presentan los significados indicados de principio a fin:

Tal como se utiliza en la presente memoria, cuando aparece cualquier variable más de una vez en una fórmula química, su definición en cada aparición es independiente de su definición en todas las demás apariciones. Según el significado habitual de “un/una” y “el/la” en patentes,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Compuesto seleccionado de entre compuestos de la fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

5 y profármacos, complejos no covalentes, quelatos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, en la que

R se selecciona de entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

10 R4 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alcoxilo C1-C4 opcionalmente sustituido, halógeno e hidroxilo;

R21 y R22 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;

15 R16 se selecciona de entre hidrógeno, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;

A se selecciona de entre heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido; 20 pirimidinilo opcionalmente sustituido; y pirazinilo opcionalmente sustituido;

L se selecciona de entre alquileno C0-C4 opcionalmente sustituido, -O-alquileno C0-C4 opcionalmente sustituido, -(alquileno C0-C4)(SO)-, -(alquileno C0-C4)(SO2)-; y -(alquileno C0-C4)(C=O)-; y G se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamimidoílo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

en el que los profármacos son acetato, formiato, y benzoato y derivados de grupos funcionales (tales como grupos 30 amina o alcohol) en los compuestos de fórmula 1;

en el que quelato indica una entidad química formada por la coordinación de un compuesto a un ion metálico en dos

o más puntos; en el que complejo no covalente indica una entidad química formada por la interacción de un compuesto y otra molécula en el que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona de entre

40 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilo,

4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilo mono-, di-y trisustituido en el que los sustituyentes son alquilo C1-C4,

5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-ilo,

45 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-2-ilo mono-, di-y trisustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-C4, 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piran-2-ilo y benzo[b]tiofen-2-ilo,

fenilo mono, di y trisustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de entre hidroxilo, 50 alquilo C1-C4, sulfonilo, halógeno, alcoxilo C1-C4, y heteroarilo, fenilo sustituido con heterocicloalquilo, y

6-alquil C1-C4-piridinilo. fórmulas 2, 3, 5 y 7:

**(Ver fórmula)**

en las que R5 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, sulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alcoxilo C1

C4, alquilo C1-C4 sustituido con uno o más halógenos, alcoxilo C1-C4 sustituido con uno o más halógenos, alquilo C1C4 sustituido con hidroxilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y X se selecciona de entre N y CH; Y1, Y2 e Y3 se seleccionan independientemente de entre N y CH, siempre que uno de Y1, Y2 e Y3 sea N; Z1 se selecciona de entre O, S y NR10, R10 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; Z2 se selecciona de entre O, S y NR11; y R11 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que L es un enlace covalente o -(C=O)-.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que G se selecciona de entre hidrógeno; cicloalquilo; alquilo C1-C4; -NR7R8 en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente

sustituido y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido; piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido; piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido; pirrolidinilo opcionalmente sustituido; y alcoxilo C1-C4 sustituido con uno o más hidroxilos.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 se selecciona de entre metilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo y flúor.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R22 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-C4, R16 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-C4, y R2 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-C4.

8. Compuesto según las reivindicaciones 3 a 7, en el que R5 se selecciona de entre hidrógeno, piperidinilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C4.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 1 se selecciona de entre el grupo de

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre portadores, adyuvantes y excipientes.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o composición farmacéutica según la reivindicación 10, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad Btk.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o composición farmacéutica según la reivindicación 10, para su utilización en el tratamiento del cáncer, preferentemente leucemia y linfoma de células B, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas y trastornos alérgicos.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o composición farmacéutica según la reivindicación 10, para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia en un paciente, en el que la cantidad administrada de dicho compuesto o composición farmacéutica es suficiente para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas al agente quimioterápico en un paciente que se somete a quimioterapia.

14. Procedimiento para inhibir la hidrólisis de ATP o inhibir la actividad de las células B, comprendiendo el procedimiento poner en contacto las células que expresan Btk con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en una cantidad suficiente para reducir de manera detectable el nivel de la hidrólisis de ATP in vitro.

15. Procedimiento para determinar la presencia de Btk en una muestra, que comprende poner en contacto la muestra con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en condiciones que permiten la detección de la actividad Btk, detectar un nivel de la actividad Btk en la muestra, y a partir del mismo determinar la presencia o ausencia de Btk en la muestra.

16. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad Btk.

17. Utilización según la reivindicación 16, para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas o trastornos alérgicos.

18. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o composición farmacéutica según la

**(Ver fórmula)**

reivindicación 10, en la preparación de un medicamento para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia en un paciente que se somete a quimioterapia.

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