AMIDAS DE ÁCIDO ANTRALÍNICO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUISINA RECEPTORA DE VEGF.

Una amida de ácido antranílico de fórmula I, **Fórmula** en la que R1 representa H o alquilo C1-C7,

R2 representa H o alquilo C1-C7, R3 representa perfluoro-alquilo(C1-C7) y X es O o S, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal de tal amida de ácido antranílico, su N-óxido o su tautómero

La invención se refiere a nuevos derivados de amida de ácido antranílico, a procedimientos para la preparación de los mismos, a la aplicación de los mismos en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal, al uso de los mismos – solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos – para el tratamiento, especialmente, de una enfermedad neoplástica, tal como una enfermedad tumoral, de retinopatía y degeneración macular relacionada con la edad; a un método para el tratamiento de tal enfermedad en animales, especialmente en seres humanos, y al uso de tal compuesto – solo o en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos – para la fabricación de una preparación farmacéutica (medicamento) para el tratamiento de una enfermedad neoplástica, de retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad.

Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desreglada, por ejemplo enfermedades provocadas por neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas, especialmente artritis, tal como artritis reumatoide, u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o posterior a trasplante, endometriosis, y especialmente enfermedades neoplásticas, por ejemplo los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias).

En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes durante el desarrollo embrionario, el crecimiento normal y en un amplio número de anomalías patológicas y enfermedades, está el factor angiogénico conocido como “Factor de Crecimiento Endotelial Vascular" (VGEF), una glicoproteína dímera de 46 kDa con enlace disulfuro, junto con receptores (véase Breier, G, et ál, Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996]).

Los receptores del VEGF son tirosina quinasas receptoras transmembranosas. Se conocen diversos tipos de receptor de VEGF, p. ej. VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por células tumorales podría estimular el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral de un modo paracrino y, así, a través del aporte de sangre incrementado, acelerar el crecimiento del tumor. Se ha obtenido una evidencia directa del papel del VEGF como un factor de angiogénesis tumoral in vivo a partir de estudios en los que la actividad de VEGF era inhibida por anticuerpos.

La angiogénesis se considera un requisito previo absoluto para aquellos tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, el oxígeno y los nutrientes pueden ser aportados a las células tumorales por difusión.

Tres mecanismos principales representan un papel importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra tumores: 1) inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, hacia tumores vasculares en reposo, con el resultado de que no hay crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se alcanza entre la apoptosis y la proliferación; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando así el efecto paracrino estimulante del crecimiento ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente revisten los vasos.

En WO00/27820 se describen compuestos pertenecientes a la clase de amidas de ácido antranílico, compuestos que se dice que inhiben la actividad de la tirosina quinasa receptora de VEGF, el crecimiento de tumores y la proliferación celular dependiente de VEGF.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los derivados de amida de ácido antranílico de fórmula I, descritos posteriormente, tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben, por ejemplo, la actividad de la tirosina quinasa receptora de VEGF, el crecimiento de tumores y la proliferación celular dependiente de VEGF.

Los derivados de amida de ácido antranílico de fórmula I son adecuados, por ejemplo, para usarse en el tratamiento de enfermedades, especialmente para enfermedades en cuyo tratamiento y también para cuya

prevención una inhibición de la angiogénesis y/o de la tirosina quinasa receptora de VEGF muestra efectos beneficiosos.

La invención trata de amidas de ácido antranílico de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

5 en la que

R1 representa H o alquilo inferior,

R2 representa H o alquilo inferior,

R3 representa perfluoro-(alquilo inferior) y

X es O o S, de N-óxidos y tautómeros de los mismos,

y de sales de tales amidas de ácido antranílico, sus N-óxidos y sus tautómeros.

Preferiblemente, los términos generales usados anteriormente y posteriormente en la presente memoria tienen dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:

El sufijo “inferior” indica un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión bien lineales o bien ramificados con ramificación simple o múltiple.

Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales y similares, se considera que esto también significa un compuesto, sal o similar individual.

Cualesquiera átomos de carbono asimétricos (por ejemplo en compuestos de fórmula I, en la que R9 es alquilo inferior) pueden estar presentes en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S). Así, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereoisómeros enantiómeramente puros.

La invención se refiere además a posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I. El término "tautómeros", según se usa en la presente memoria, se refiere en particular a compuestos de fórmula I en la que R1 representa H y X es O o S, compuestos que también existen en alguna extensión, si no totalmente, en la forma tautómera mostrada posteriormente (Tautómero - I), en la que los radicales y símbolos adicionales tienen el significado que se define en la presente memoria.

**(Ver fórmula)**

En la realización preferida, el alquilo tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y es especialmente alquilo inferior.

El alquilo inferior es preferiblemente alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, preferiblemente desde e 5 incluyendo 1 hasta e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; preferiblemente, el alquilo inferior es butilo, tal como nbutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o preferiblemente metilo.

El término "perfluoro-(alquilo inferior)", según se usa en la presente memoria, significa un radical alquilo inferior en el que todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de fluoro.

El halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo. Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos e inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogenados, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico,... [Seguir leyendo]

1. Una amida de ácido antranílico de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

en la que R1 representa H o alquilo C1-C7, R2 representa H o alquilo C1-C7, R3 representa perfluoro-alquilo(C1-C7) y X es O o S,

o un N-óxido o un tautómero de la misma, 10 o una sal de tal amida de ácido antranílico, su N-óxido o su tautómero.

2. Una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 representa H o alquilo C1-C7, R2 representa H o alquilo C1-C7, R3 representa trifluorometilo y X es O,

o un N-óxido o un tautómero de la misma,

o una sal de tal amida de ácido antranílico, su N-óxido o su tautómero.

3. Una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 representa H o metilo, R2 representa H o metilo, R3 representa trifluorometilo y X es O,

o un tautómero de la misma,

o una sal de tal amida de ácido antranílico, su N-óxido o su tautómero.

4. Una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionada de Sal de hidrocloruro de 2-[[6-metoxi-3-piridinil]metil]amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida, 2-[[6-Metoxi-3-piridinil]metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]benzamida, 2-[[(1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)metil]amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida y

5 2-[[(1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)metil]amino]-N-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-benzamida,

o un N-óxido o un tautómero de la misma,

o una sal de tal amida de ácido antranílico, su N-óxido o su tautómero.

5. Una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un N-

óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para el uso en un 10 método para el tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal.

6. Uso de una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad neoplástica.

7. Uso de una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un

15 tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad.

8. Amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para el uso en el tratamiento de la retinopatía o la degeneración macular relacionada con la edad.

9. Una preparación farmacéutica, que comprende una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, o un hidrato o solvato de la misma, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

10. Un procedimiento para la preparación de una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1,

**(Ver fórmula)**

en la que R1 representa alquilo inferior y los restantes símbolos R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, en la que un compuesto de la fórmula II

**(Ver fórmula)**

en la que R2 y R3 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto carbonílico de la fórmula III

**(Ver fórmula)**

5 en la que X representa O o S y R1 es alquilo inferior, en presencia de un agente reductor,

en la que los compuestos de partida de fórmula II y III también pueden estar presentes con grupos funcionales en forma protegida, si es necesario, y/o en forma de sales, con tal de que esté presente un grupo formador de sal y sea posible la reacción en forma de sal;

en la que se retiran cualesquiera grupos protectores es un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I; y, si así se desea, un compuesto obtenible de fórmula I se convierte en otro compuesto de fórmula I o un N-óxido del mismo, un compuesto libre de fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenible de un compuesto de fórmula I se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isómeros de fórmula I se separa en los isómeros individuales.