PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ALDEHÍDOS 5-ARILNICOTÍNICOS.

Procedimiento para la preparación del aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico por reducción del ácido 5-(4-fluorofenil)nicotínico mediante hidrogenación catalítica en presencia de anhídridos de ácidos carboxílicos,

en el que se utiliza como catalizador un complejo de paladio-ligando, caracterizado porque la relación molar de paladio frente a ligando es de 1 a 5 hasta 1 a 15 con ligandos monodentados y de 1 a 2,5 hasta 1 a 7,5 con ligandos bidentados

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación del aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico por reducción del correspondiente ácido 5-arilnicotínico mediante hidrogenación catalítica en presencia de anhídridos de ácidos carboxílicos, en la que se utiliza como catalizador un complejo de paladio-ligando que se caracteriza por que la relación molar de paladio frente a ligando es de 1 a 5 hasta 1 a 15 con ligandos monodentados y de 1 a 2,5 hasta 1 a 7,5 con ligandos bidentados.

Los aldehídos 5-arilnicotínicos son importantes productos intermedios y finales en la química orgánica industrial. En particular, los derivados sustituidos correspondientes representan productos intermedios valiosos para la síntesis de productos finales de elevada calidad o ellos mismos son tales productos finales, en particular para la protección de plantas, como por ejemplo fungicidas, insecticidas, herbicidas o pesticidas, o para la preparación de sustancias farmacéuticas de elevada eficacia. Una producción de los correspondientes aldehídos 5-arilnicotínicos a gran escala hace necesaria una presentación lo más económica y respetuosa con el medio ambiente posible.

Los aldehídos 5-arilnicotínicos se caracterizan por una inesperada propensión a la oxidación y la dismutación. De esta forma, los métodos descritos en la bibliografía para la preparación de estos compuestos mediante reducción quimioselectiva de ácidos aromáticos o sus ésteres o mediante oxidación de alcoholes aromáticos, no son aplicables de forma satisfactoria al correspondiente ácido 5-arilnicotínico o al correspondiente alcohol 5-arilnicotínico.

Se conocen métodos para la reducción del ácido nicotínico. De este modo, por ejemplo, se describe la reducción del ácido nicotínico mediante hidrogenación catalizada por paladio en el documento Chemistry Letters 1998, 1143-1144. En el procedimiento que allí se da a conocer se trabaja en presencia de anhídrido piválico (anhídrido trimetilacético), por el cual se obtiene con buen rendimiento el correspondiente aldehído a partir del ácido nicotínico no sustituido.

Sin embargo, si en estos procedimientos se utilizan ácidos nicotínicos sustituidos y, en particular, ácidos nicotínicos sustituidos con grupos aromáticos, se producen pérdidas de rendimiento importantes. Además, el uso de ácido piválico implica costes importantes, de forma que este procedimiento no entra en consideración para aplicaciones industriales.

La tarea en la que se basa esta invención consiste en encontrar un procedimiento para la preparación del aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico que haga posible un acceso rentable y no contaminante sin presentar los inconvenientes anteriormente mencionados.

Sorprendentemente se descubrió que el aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico se obtiene por reducción del correspondiente ácido 5-arilnicotínico mediante hidrogenación catalítica en presencia de anhídridos de ácidos carboxílicos, en la que se utiliza como catalizador un complejo de paladio-ligando, si se mantiene una relación molar de paladio frente a ligando de 1 a 5 hasta 1 a 15 con ligandos monodentados y de 1 a 2,5 hasta 1 a 7,5 con ligandos bidentados.

Mediante las medidas según la invención también se pueden utilizar otros anhídridos de ácidos carboxílicos más económicos que el anhídrido piválico, que sin el exceso de ligandos sólo producen producto con un bajo rendimiento.

Por lo tanto, el objeto de la invención es un procedimiento para la preparación del aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico por reducción del correspondiente ácido 5-arilnicotínico mediante hidrogenación catalítica en presencia de anhídridos de ácidos carboxílicos, en la que se utiliza como catalizador un complejo de paladio-ligando que se caracteriza porque la relación molar de paladio frente a ligando es de 1 a 5 hasta 1 a 15 con ligandos mono-dentados y de 1 a 2,5 hasta 1 a 7,5 con ligandos bidentados.

Otro objeto de la invención es el uso del aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico para la preparación de aminas N-alquiladas mediante transformación del aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico a las iminas correspondientes con aminas primarias y posterior reducción. La transformación del aldehído con aminas, así como la reducción de la imina se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos, como se describe en la bibliografía (por ejemplo, en obras de referencia como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart o Organikum, ed. 17, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1988) y bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las transformaciones mencionadas.

Ya se conocen compuestos parecidos a partir del documento EP 0707007.

Preferentemente se emplea el aldehído de fórmula I, en el que A significa 4fluorofenilo, mediante la transformación con R-cromanamina y reducción de la imina obtenida mediante procedimientos de reducción tradicionales, en particular, mediante hidrogenación catalítica o mediante el uso de borohidruros, como por ejemplo el borohidruro de sodio, para la preparación de (R)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano.

El ácido 5-arilnicotínico que se utiliza como producto de partida para el procedimiento según la invención es conocidos o bien se prepara mediante métodos conocidos, como los que se describen en la bibliografía (por ejemplo en obras de referencia como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y bajo condiciones de reacción conocidas y adecuadas para las transformaciones mencionadas. Sin embargo, también se pueden utilizar variantes conocidas, que no mencionaremos aquí.

Preferentemente, el ácido 5-arilnicotínico se prepara mediante un acoplamiento Suzuki (N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457 (1995)) en el que se transforma ácido 5-bromonicotínico, éster alquílico del ácido 5bromonicotínico, alcohol 5-bromonicotínico o su éster alquilcarboxílico en compuestos de fórmula II, III o IV o V con los ácidos arilborónicos correspondientes bajo condiciones de reacción conocidas:

II

III

**(Ver fórmula)**

IV

V

R3

en los que A representa 4-fluorofenilo y R3 representa metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo,

a continuación los ésteres de fórmula III y V se hidrolizan según los procedimientos habituales para obtener el ácido libre de fórmula II o el alcohol de fórmula IV y el alcohol de fórmula IV se oxida al ácido de fórmula II mediante métodos tradicionales.

**(Ver fórmula)**

El ácido de fórmula II obtenido de este modo puede utilizarse sin más para el procedimiento según la invención.

Preferiblemente R3 es metilo o etilo, en particular metilo.

El aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico y el nuevo compuesto de fórmula II son asimismo objeto de la invención.

La realización de la reacción del procedimiento según la invención para la preparación del aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico es sencilla, hidrogenándose preferentemente el ácido 5-arilnicotínico en disolvente orgánico a temperaturas de 10 a 180 ºC, preferentemente de 20 a 150 ºC y en especial de 40 a 100 ºC, y a una presión de 1 a 150 bares, preferentemente de 1,5 a 120 bares y en particular de 2 a 100 bares, bajo la adición de un anhídrido de ácido carboxílico en presencia de un complejo de paladio-ligando.

Como disolvente del procedimiento según la invención se utilizan preferentemente éteres, como por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano, cetonas, como por ejemplo acetona, hidrocarburos, como por ejemplo tolueno, benceno, hexano o heptano, amidas, como por ejemplo dimetilformamida, N-metilpirrolidona, o anhídridos de ácido, como por ejemplo anhídrido acético. En especial se prefieren los éteres, en particular el tetrahidrofurano.

Asimismo se pueden utilizar mezclas de los disolventes mencionados.

La cantidad de disolvente no es crítica, preferentemente se pueden añadir de 10 g a 500 g de disolvente por gramo de compuesto de fórmula II que se debe transformar.

La duración de la transformación depende de las condiciones de reacción escogidas. Normalmente la duración de la reacción es de 0,5 horas a 10 días, preferentemente de 1 a 24 horas. En una forma de realización preferida de la invención, el final de...

1. Procedimiento para la preparación del aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico por reducción del ácido 5-(4-fluorofenil)nicotínico mediante hidrogenación catalítica en presencia de anhídridos de ácidos carboxílicos, en el que se utiliza como catalizador un complejo de paladio-ligando, caracterizado porque la relación molar de paladio frente a ligando es de 1 a 5 hasta 1 a 15 con ligandos monodentados y de 1 a 2,5 hasta 1 a 7,5 con ligandos bidentados.

2. Aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico.

3. Ácido 5-(4-fluorofenil)nicotínico.

15 4. Uso del aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico para la preparación de (R)-2 [5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-cromano, caracterizado porque

(a) el aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico se prepara según el procedimiento de la reivindicación 1,

(b) el aldehído 5-(4-fluorofenil)nicotínico así preparado reacciona con 20 (R)-cromanamina y

(c) la imina así obtenida se reduce.