Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) según el siguiente esquema que comprende:

hacer reaccionar N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O- (fenilmetil)serina de fórmula (II), o una sal alcalina de carboxilato de la misma, con un compuesto de fórmula (III) XCH2COOH (III) en la que X es un átomo de halógeno, en presencia de una base, caracterizado porque: a) en una primera etapa, se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a una disolución acuosa del compuesto de fórmula (II), de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición, a una temperatura que oscila desde 10ºC hasta 30ºC; y b) en una segunda etapa, se calienta la mezcla de reacción hasta una temperatura que oscila desde 30ºC hasta 60ºC y, opcionalmente, se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a la mezcla de reacción, de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición, hasta que se completa la reacción

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de agentes de contraste de diagnóstico para formación de imágenes mediante resonancia magnética (IRM) y, más en particular, se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto intermedio que puede coordinar un ión metálico paramagnético.

Antecedentes de la invención

La IRM es una técnica de resonancia magnética nuclear que encuentra aplicación, en el campo del diagnóstico, para visualizar y distinguir entre diferentes tejidos u órganos en el cuerpo humano o animal a través de la ubicación espacial de protones de agua.

Se conocen varios agentes de contraste para IRM en la técnica entre los que está un agente de contraste para IRM paramagnético denominado sal de dimeglumina del gadobenato, también denominado GdBOPTA-Dimeg (MultiHance®, de Bracco Imaging S.p.A).

Para una referencia general a GdBOPTA-Dimeg véase, como ejemplo, el documento EP-A-230893, Invest. Radiol., (1990), 25/Supl. 1), S59-S60; y C. de Haen et al. Journal of Computer Assisted Tomography 1999, 23 (Supl.1):S161-168.

El gadobenato de dimeglumina es un agente de contraste para IRM paramagnético en el que el ión gadolinio paramagnético se compleja con BOPTA, un agente quelante que forma una esfera de coordinación altamente estable alrededor del ión gadolinio Gd (III), salificado adicionalmente con Nmetilglucamina, esta última también denominada meglumina.

Este agente de contraste para IRM se caracteriza, con respecto a otros complejos de gadolinio conocidos, con propiedades de relajatividad que lo hacen particularmente ventajoso en el campo del diagnóstico.

Está indicado, como ejemplo, para la detección de lesiones hepáticas focales en pacientes con cáncer hepático primario conocido o del que se sospecha (por ejemplo carcinoma hepatocelular) o enfermedades metastásicas.

5 Además, también está indicado para la IRM del sistema nervioso central en adultos, para visualizar lesiones con barrera hematoencefálica anómala o vascularidad anómala del cerebro, columna vertebral y tejidos asociados.

El ligando que coordina el ión gadolinio, denominado comúnmente BOPTA, es el ácido 4-carboxi-5,8,11tris(carboximetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13ºico, que tiene la siguiente fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

La síntesis del agente quelante BOPTA de fórmula (I) 15 puede representarse según el siguiente esquema:

**(Ver fórmula)**

Esta síntesis comprende, esencialmente, una monoalquilación selectiva de dietilentriamina (DETA) con ácido 2-cloro-3-fenilmetoxi-propiónico, en presencia de agua y a una

20 temperatura de 50ºC, seguido por el aislamiento y la purificación con resina del compuesto resultante, de modo que se obtiene N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O-(fenilmetil)serina de fórmula (II), como la sal de clorhidrato. En la etapa posterior, el producto intermedio (II) se carboximetila con ácido bromoacético en agua, a una temperatura de 50ºC y a pH 10. Entonces, el producto bruto resultante se aísla y, tras purificación a través de resinas,

proporciona el compuesto sólido de fórmula (I), BOPTA, con un rendimiento global resultante del 21%.

Para una referencia general al procedimiento sintético anterior y las condiciones operativas del mismo véase, como ejemplo, el documento EP-A-230893 e Inorg. Chem., 1995, 34(3), 633-42.

Según un procedimiento mejorado, la solicitud de patente internacional WO 00/02847 da a conocer la preparación de BOPTA a partir de DETA, que comprende la alquilación de esta última con la sal de potasio del ácido 2-cloro-3(fenilmetoxi)propiónico.

La etapa de reacción de carboximetilación posterior del producto intermedio (II) con ácido bromoacético se lleva a cabo a pH básico, y a una temperatura de 55ºC.

En particular, el ácido bromoacético, se añade lentamente a la disolución acuosa del precursor de fórmula (II), por ejemplo presente como sal de carboxilato alcalina, mientras que mantienen los valores de pH dentro del intervalo de 11-12 a través de la adición de una base.

Las condiciones operativas anteriores permiten completar la reacción de modo que conduce al compuesto de fórmula (I) mientras se evita una formación excesiva de subproductos no deseados.

De hecho, a niveles de pH inferiores, la formación de sales de amonio cuaternario puede competir con la formación del compuesto final deseado de fórmula (I).

Por otro lado, valores de pH superiores durante la etapa de carboximetilación requieren mayores cantidades de ácido bromoacético debido a la competencia de grupos hidroxilo (OH-) para la sustitución de bromo. Además, a valores de pH superiores puede producirse la degradación del resto benciloxipropiónico.

Por tanto, al variar las condiciones de pH, pueden obtenerse cantidades considerables de subproductos durante el transcurso de la reacción, conduciendo así a una disminución

notable en cuanto a los rendimientos del procedimiento y al grado de pureza del compuesto final (I).

Por tanto, debido a la sensibilidad de la reacción a los valores de pH, la etapa de carboximetilación anterior del documento WO 00/02847 se lleva a cabo dosificando apropiadamente la adición de ambos reactantes, es decir de ácido bromoacético y de la base, de modo que se obtienen y se mantienen los valores de pH básico deseados durante todo el transcurso de la reacción.

Normalmente, a escala industrial, se conocen medios para dosificar adecuadamente los reactantes que afectan al entorno de reacción del pH tales como, por ejemplo, el uso de pHmetros.

Por tanto, con el objetivo de evitar la formación de los subproductos mencionados anteriormente, podrían usarse pHmetros para controlar e impulsar la adición de ácido bromoacético y de la base en la reacción de carboximetilación anterior.

Sin embargo, ya que variaciones menores de pH podrían conducir a la preparación del compuesto final en rendimientos inferiores, debido a la formación de cantidades relevantes de subproductos e impurezas, cualquier medición de pH con electrodo imprecisa, siempre que se use para controlar la adición de los reactantes anteriores, representará sin duda una desventaja y limitación notables.

En este sentido, será de suma importancia la necesidad de electrodos de pH que proporcionan mediciones de pH asequibles durante todo el transcurso de la reacción, en las condiciones operativas anteriores de temperatura y alcalinidad.

El requisito anterior de una medición de pH precisa y fiable del medio de reacción podría ser incluso más importante en el caso de cantidades grandes de iones sodio, por ejemplo debido al uso de hidróxido de sodio, cuya presencia se sabe que interfiere con la medición con electrodo de pH.

Sumario de la invención

Según la presente invención, se ha descubierto ahora un procedimiento mejorado para la preparación de BOPTA de fórmula

5 (I) que comprende la etapa de carboximetilación del producto intermedio anterior de fórmula (II), sin la necesidad de monitorizar el pH del medio de reacción y dosificando así la adición de los reactantes, hasta que se completa la reacción. Es por tanto un primer objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula

(I) según el siguiente esquema que comprende:

**(Ver fórmula)**

hacer reaccionar N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O(fenilmetil)serina de fórmula (II), o una sal alcalina de 15 carboxilato de la misma, con un compuesto de fórmula (III)

XCH2COOH (III) en la que X es un átomo de halógeno, en presencia de una base, caracterizado porque: a) en una primera etapa, se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a una disolución acuosa del compuesto de fórmula (II), de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición, a una temperatura que oscila desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 30ºC; y b) en una segunda etapa, se calienta la mezcla de reacción hasta una temperatura que oscila desde aproximadamente 30ºC hasta aproximadamente 60ºC y, opcionalmente, se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a la mezcla de reacción, de manera simultánea, consecutiva o

30 alternada de adición, hasta que se...

1. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) según el siguiente esquema que comprende:

**(Ver fórmula)**

5 hacer reaccionar N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O(fenilmetil)serina de fórmula (II), o una sal alcalina de carboxilato de la misma, con un compuesto de fórmula

(III) XCH2COOH (III) en la que X es un átomo de halógeno, en presencia de una base, caracterizado porque: a) en una primera etapa, se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a una disolución acuosa del compuesto de fórmula (II), de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición, a una temperatura que oscila desde 10ºC hasta 30ºC; y b) en una segunda etapa, se calienta la mezcla de reacción hasta una temperatura que oscila desde 30ºC hasta 60ºC y, opcionalmente, se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a la mezcla de reacción, de manera simultánea, consecutiva

o alternada de adición, hasta que se completa la reacción.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X, dentro del compuesto de fórmula (III), es un átomo de cloro o bromo.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (III) es ácido bromoacético.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la

30 base se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la base es hidróxido de sodio.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (II) está presente como sal sódica de carboxilato.

7. Procedimiento según reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene alquilando dietilentriamina con la sal de potasio del ácido 2cloro-3-(fenilmetoxi)propiónico.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa (a), se añaden desde 1 hasta 8 alícuotas de compuesto de fórmula (III) y desde 1 hasta 8 alícuotas de base a una disolución acuosa del compuesto de fórmula (II), de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que, en la etapa (a), se añaden desde 3 hasta 8 alícuotas de compuesto de fórmula (III) y desde 3 hasta 8 alícuotas de base a una disolución acuosa del compuesto de fórmula (II), de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b), se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a la mezcla de reacción, de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que, en la etapa (b), se añaden desde 1 hasta 8 alícuotas de compuesto de fórmula (III) y desde 1 hasta 8 alícuotas de base a la mezcla de reacción, de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición.

12. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura que oscila desde 20ºC hasta 25ºC.

13. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura que oscila desde 50ºC hasta 55ºC.

14. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la

5 etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura que oscila desde 20ºC hasta 25ºC, y la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura que oscila desde 50ºC hasta 55ºC.

15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla de reacción de la etapa (b) se enfría a temperatura ambiente y se acidifica para proporcionar una disolución acuosa del compuesto de fórmula (I).