Procedimiento para la preparación de compuestos enaminocarbonilos y su uso para la preparación de 4-aminobut-2-enólidos.

Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (IVa)

en la que

R1 representa metilo,

etilo, n-propilo, n-prop-2-enilo, n-prop-2-inilo, ciclopropilo, metoxietilo, 2-fluoretilo o 2,2-difluoroetilo,

R2 representa metilo o etilo y

Hal representa cloro,

en el que se hace reaccionar un éster 4-haloacetoacético de la fórmula (II)

con una amina de la fórmula (IIIa)

en el que en las fórmulas (II) y (IIIa) R1, R2 y Hal tienen el significado mencionado anteriormente, se hacereaccionar en tolueno o en una mezcla de tolueno y etanol y a temperaturas de 10º C hasta 40º C a presiónnormal, en el que a continuación se retira tolueno o una mezcla de tolueno o etanol por destilación o al vacío enel intervalo de temperaturas de 20 °C a 35 °C.

Procedimiento para la preparación de compuestos enaminocarbonilos y su uso para la preparación de 4-aminobut-2enólidos La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 4-aminobut-2-enólidos, así como de los compuestos intermedios y de partida correspondientes que intervienen o se usan en el procedimiento según la invención. Otro objetivo de la presente invención son procedimientos para la preparación de los compuestos intermedios o de partida correspondientes.

Del documento EP 0539588 A1 se conocen determinados compuestos 4-aminobut-2-enólidos sustituidos como compuestos con actividad insecticida. Además, las solicitudes de patente WO 2007/115644, WO 2007/115643 y WO2007/115646 describen también compuestos correspondientes 4-aminobut-2-enólidos de actividad insecticida.

H. Böhme “Kondensationsprodukte aus gamma-Chloracetatessigester und primären aromatischen oder heteroaromatischen Aminen”, Arch. Pharm. 310, 1976, páginas 26 – 29 divulga la reacción de anilina con gammacloroacetoacético (Ia) en sustancia, es decir sin disolvente. Además los componentes se unen en presencia de ácidosulfúrico y se remueven varios días a elevada temperatura. Sin embargo la reacción según la invención no se divulga.

En general, los compuestos enaminocarbonilos se sintetizan a partir de ácido tetrónico y una amina, según el esquema 1 siguiente. Este modo de proceder se describe, por ejemplo, en el documento EP 0539588 A1, así comoen Heterocycles vol. 27, n° 8, páginas 1907 a 1923 (1988) .

Esquema 1:

En este procedimiento es desventajoso, en particular, que como compuesto de partida se necesita ácido tetrónico anhidro, cuya preparación es laboriosa y costosa.

De este modo, por lo general, el ácido tetrónico se prepara a partir de éster acetoacético a través de una bromación y una subsiguiente hidrogenación (véase Synthetic Communication, 11 (5) , páginas 385 a 390 (1981) ) . En ello, elrendimiento total de ácido tetrónico a partir de éster acetoacético es inferior al 40 %, lo que hace que el procedimiento sea poco atractivo desde el punto de vista industrial.

En el documento CH-PS 503722 se describe otro procedimiento para la preparación de ácido tetrónico. En este sehace reaccionar éster 4-cloroacetoacético con una amina aromática para dar 3-arilaminocrotonolactona y el ácido tetrónico se libera a continuación mediante tratamiento con ácidos minerales. La desventaja de este procedimiento reside en que el aislamiento del ácido tetrónico solamente es posible por sublimación en alto vacío, lo que hace que este procedimiento sea asimismo poco atractivo desde el punto de vista industrial.

En el documento EP 0153615 A se describe otro procedimiento para la preparación de ácido tetrónico, en el que se parte de ésteres 2, 4-dicloroacetoacéticos. Este procedimiento, igualmente consistente en varias etapas y laborioso, suministra el compuesto deseado asimismo con un rendimiento total moderado de tan solo el 65 %.

En Tetrahedron Letters, n° 31, páginas 2683 y 2684 (1974) se describe la preparación de ácido tetrónico y de un compuesto enaminocarbonilo correspondiente. La síntesis descrita en este artículo se reproduce en el esquema 2siguiente. Como reactante se usa aquí éster dimetílico de ácido acetilenodicarboxílico.

Esquema 2:

En este procedimiento es desventajoso el bajo rendimiento total de tan solo el 30 %, así como la necesidad de tener que usar reactantes costosos, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) .

Además, del estado de la técnica se conoce un procedimiento para la preparación de 4-aminobut-2-enólidos a partir de tetronato de metilo (J. Heterocyclic Chem., 21, 1753 (1984) ) . Como material de partida para este procedimiento se usa éster de ácido 4-bromo-3-metoxibut-3-enocarboxílico, que es asimismo costoso.

Otro procedimiento parte de un éster 4-cloroacetoacético, que se hace reaccionar con aminas (Heterocycles, vol. 27, n° 8, 1988, páginas 1907 a 1923) . La reacción para dar aminofurano se realiza en un paso. A este respecto, laamina se añade junto con ácido acético glacial a una solución de éster 4-cloroacetoacético en benceno y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante varias horas. Los rendimientos de 4-metilamino-2 (5H) -furanona en esta síntesis son solamente del 40 %.

Del documento EP 0123095 A se conoce un procedimiento en el que se prepara amida de ácido tetrónico a partir de éster de ácido 3-amino-4-acetoxicrotónico. El éster de ácido 3-amino-4-acetoxicrotónico es costoso y de preparación laboriosa, de manera que no es posible una síntesis rentable con este procedimiento.

Otro procedimiento para la preparación de ácido tetrónico a partir de ésteres malónicos y cloruro de cloroacetilo se conoce de J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1972) , n° 9/10, páginas 1225 a 1231. Este procedimiento suministra el compuesto objetivo que se desea con un rendimiento de tan solo el 43 %. En la solicitud de patente internacionalWO 2007/115644 mencionada anteriormente se describe la preparación de 4-aminobut-2-enólidos, por ejemplo, de4-[[ (6-cloropiridin-3-il) metil]- (3, 3-dicloroprop-2-en-1-il) amino]furan-2 (5H) -ona, mediante la reacción de 4-[[ (6cloropiridin-3-il) metil]amino]furan-2 (5H) -ona con 3-bromo-1, 1-dicloroprop-1-eno (véanse los ejemplos de preparación, procedimiento 2, ejemplo (3) ) . El documento PCT/EP2007/002386 describe también la preparación de 4-aminobut-2-enólidos, por ejemplo, de 4-[[ (6-cloropiridin-3-il) metil]- (3, 3-dicloroprop-2-en-1-il) amino]furan-2 (5H) -ona, mediante la reacción de 4-[ (2-fluoroetil) amino]furan-2 (5H) -ona con 2-cloro-5-clorometilpiridina (véanse los ejemplos de preparación, procedimiento 3, ejemplo (4) ) . Preferentemente, las reacciones se realizan con hidruros de litio o de sodio. Por lo general, estos sustratos son costosos y, a la vez, de difícil manejo por razones de seguridad. Por el contrario, en el procedimiento según la invención se usan bases económicas y de más fácil manejo en cuanto a tecnología de seguridad, por ejemplo NaOH.

El objetivo de la presente invención consistió en proporcionar un procedimiento nuevo y rentable para preparar compuestos 4-aminobut-2-enólidos y para preparar compuestos de partida para este procedimiento.

Por lo tanto, es objetivo de la presente invención un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (IVa) según la reivindicación 1

en la que

R1 representa metilo, etilo, n-propilo, n-prop-2-enilo, n-prop-2-inilo, ciclopropilo, metoxietilo, 2-fluoretilo, o 2, 2difluoroetilo,

R2 representa metilo o etilo y

Hal representa cloro

caracterizado porque se hace reaccionar un éster 4-haloacetoacético de la fórmula general (II)

en la que R2 y Hal tiene el significado mencionado anteriormente, con una amina de la fórmula (IIIa)

en la que R1 tiene el significado mencionado anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula (IVa) . Además se divulga un procedimiento para preparar 4-aminobut-2-enólidos de la fórmula general (I)

en la que A tiene los significados mencionados posteriormente y R1 tiene los significados mencionados anteriormente, caracterizado porque se hace reaccionar un éster 4-haloacetoacético de la fórmula general (II)

en la que R2 y Hal tienen el significado mencionado anteriormente, a) con una amina de la fórmula (IIIa)

en la que R1 tiene el significado mencionado anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula (IVa) ,

a continuación el compuesto de la fórmula (IVa) sufre una ciclación térmica en presencia de un disolvente para dar 15 un compuesto de la fórmula (Va)

y el compuesto de la fórmula (Va) se hace reaccionar en el último paso con un compuesto de la fórmula (VIa)

A-CH2-E (VIa)

en la que A y E tienen el significado mencionado posteriormente, para dar un compuesto de la fórmula (I)

A representa el resto 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-6cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo o 5, 6-dicloropirid-3-ilo; y grupos salientes E son cloro, bromo o yodo, omesilato, tosilato o SO2Me.

De manera sorprendente, los 4-aminobut-2-enólidos de la fórmula (I) se pueden preparar en las condiciones segúnla invención con muy buenos rendimientos y un alto grado de pureza, con lo que el procedimiento según la invención 10 supera las desventajas mencionadas anteriormente. Mediante el procedimiento según la invención se pudieron duplicar los rendimientos en comparación con el procedimiento conocido del estado de la técnica que parte de éster 4-cloroacetoacético, al que se... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (IVa)

en la que R1 representa metilo, etilo, n-propilo, n-prop-2-enilo, n-prop-2-inilo, ciclopropilo, metoxietilo, 2-fluoretilo o 2, 2difluoroetilo, R2 representa metilo o etilo y Hal representa cloro,

en el que se hace reaccionar un éster 4-haloacetoacético de la fórmula (II)

con una amina de la fórmula (IIIa)

en el que en las fórmulas (II) y (IIIa) R1, R2 y Hal tienen el significado mencionado anteriormente, se hace reaccionar en tolueno o en una mezcla de tolueno y etanol y a temperaturas de 10º C hasta 40º C a presión normal, en el que a continuación se retira tolueno o una mezcla de tolueno o etanol por destilación o al vacío en el intervalo de temperaturas de 20 °C a 35 °C.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que un ácido de Lewis, que se selecciona de un grupo consistente en ácido acético, ácido p-toluenosulfónico y ácido trifluoroacético, se añade a la reacción.

3. Compuestos de la fórmula (IVa)

difluoroetilo, R2 representa metilo o etilo; y Hal representa cloro.

4. Uso de un compuesto de la fórmula (IVa) , que se define y prepara como en la reivindicación 1, para preparar un 4-aminobut-2-enólido de la fórmula (I)

en la que A representa el resto 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-6cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo o 5, 6-dicloropirid-3-ilo; y

R1 representa metilo, etilo, n-propilo, n-prop-2-enilo, n-prop-2-inilo, ciclopropilo, metoxietilo, 2-fluoretilo o 2, 2difluoroetilo,

en el que el compuesto de la fórmula (IVa) se somete a una ciclación térmica en presencia de un disolvente para dar un compuesto de la fórmula (Va)

y el compuesto de la fórmula (Va) se hace reaccionar en un último paso con un compuesto de la fórmula (VIa)

A-CH2-E (VIa)

en la que A tiene el significado mencionado anteriormente y

E representa un grupo saliente, que se ha seleccionado entre cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato o SO2Me.

5. El uso según la reivindicación 4, caracterizado porque la ciclación térmica del compuesto de la fórmula (IVa) para dar el compuesto de la fórmula (Va) tiene lugar a una temperatura de 40°C a 150°C.