Proceso para producir derivado de benzoxazina y productos intermedios para la producción del mismo.

Un proceso para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula:

**Fórmula**

que comprende obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (VI-a) mediante cualquiera de lossiguientes Procesos C, D, F, H1, H2 y J: **Fórmula**

tratar este compuesto con un compuesto de trifluoruro de boro para convertirlo de este modo en un compuesto dequelato de boro representado por la siguiente fórmula: **Fórmula**

hacer reaccionar este compuesto con 4-metilpiperazina para dar un compuesto representado por la siguientefórmula:**Fórmula**

y seguidamente, escindir y eliminar el quelato de boro de este compuesto.

Proceso para producir derivado de benzoxazina y productos intermedios para la producción del mismo

Campo técnico La presente invención se refiere a productos intermedios que son útiles en la producción de compuestos antibacterianos y a procesos para la producción de los mismos.

Antecedentes de la técnica El ácido (3S) - (-) 9-fluoro-3-metil-10- (4-metil-1-piperazinil) -7-oxo-2, 3-dihidro-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4]benzoxazin-6carboxílico (levofloxacina, LVFX: JP-A-62-252790, siendo el significado del término "JP-A" como se usa en la presente memoria “solicitud de patente japonesa publicada no examinada”)

es conocido como un excelente agente antibacteriano sintético.

Como productos intermedios en la producción de esta levofloxacina, también son útiles los compuestos representados por la fórmula (VI-a) (denominados de aquí en adelante compuestos (VI-a) ; siendo esto mismo de aplicación a los compuestos representados por otras fórmulas) :

25 (donde cada X1 y X2 representa independientemente un átomo de halógeno) .

30 Como productos intermedios para el ácido 9-fluoro-3-metil-10- (4-metil-1-piperazinil) -7-oxo-2, 3-dihidro-7Hpirido[1, 2, 3-de][1, 4]benzoxazin-6-carboxílico racémico (ofloxacina, OFLX) :

son útiles los compuestos representados por la fórmula (VI) :

(donde cada X1 y X2 representa independientemente un átomo de halógeno; y cada R5 y R6 representa independientemente un grupo alquilo) . 40 Los procesos convencionales para la producción del compuesto (VI-a) son los siguientes.

El proceso de producción publicado en la patente japonesa Nº 2.612.327 mostrado en la figura anterior tiene el problema de que se produce epimerización en condiciones básicas o ácidas y, por lo tanto, se disminuye el 5 rendimiento del (R) -NPNB ópticamente activo.

En el proceso publicado por la patente japonesa Nº 2.771.871, que es un método de reducción microbiana, es problemático purificar el producto, ya que, en buena parte, las propiedades físicas del producto no son tan diferentes de las del material de partida.

Además, el proceso publicado por la patente japonesa Nº 2.573.269 deja mucho que desear como un proceso industrial, ya que se usa un costoso hidruro de metal alcalino de aeiloxiboro asimétrico en el mismo como agente reductor.

Por otra parte, en el método de resolución óptica publicado en el documento JP-B-7-20946 (siendo el significado del término "JP-B" como se usa en la presente memoria “publicación de patente japonesa examinada”) , es necesario 5 investigar sobre la reutilización del isómero innecesario que se forma teóricamente en una proporción del 50%.

El proceso de producción publicado en la patente de EE.UU. Nº 5.644.056 se refiere a una reacción de un racemato. Por lo tanto, para producir levofloxacina mediante este proceso, es necesario resolver ópticamente el producto obtenido, debiéndose racemizar o invertir el isómero innecesario. Además, la memoria descriptiva de esta patente no divulga ningún ejemplo experimental de compuesto ópticamente activo.

El proceso publicado en el documento chino (Chinese Chemical Letters Vol.6, Nº 10, 857-860 (1995) ) tiene el problema de que es necesaria una etapa adicional para la desprotección del grupo p-toluenosulfoniloxi usado como grupo protector.

En la patente de EE.UU. Nº 4.985, .557, se describen métodos para producir el compuesto (VI-a) mediante la resolución óptica de un compuesto precursor que es un derivado de benzoxazina.

Divulgación de la invención La presente invención se refiere a procesos mediante los cuales el compuesto (VI-a) importante como producto intermedio en la producción de levofloxacina se puede sintetizar económicamente en un corto período de tiempo y que son, por lo tanto, procesos de producción industrialmente favorables. Como resultado de estudios exhaustivos, los presentes inventores han descubierto que el objeto se puede lograr mediante la fabricación de un producto intermedio de levofloxacina de acuerdo con las siguientes rutas de síntesis, completándose así la presente invención. La siguiente figura muestra los procesos de acuerdo con la presente invención para producir el compuesto (VI) a partir del compuesto (I) .

Por consiguiente, la presente invención proporciona procesos para producir de manera industrialmente ventajosa el compuesto representado por la fórmula (VX-a) , que es un producto intermedio para producir levofloxacina de manera industrialmente ventajosa:

En concreto, la presente invención se refiere a los siguientes procesos.

Proceso C:

Un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-1-a) en presencia de una base:

para dar un compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

reducir este compuesto en un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

tratar este compuesto en presencia de una base para dar un compuesto representado por la fórmula (VII-a) :

y hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

Proceso D:

Un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-2-a) en presencia de una base:

para dar un compuesto representado por la fórmula (III-2-a) :

eliminar el grupo protector de hidroxilo (el sustituyente R4) de este compuesto para dar un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

tratar este compuesto en presencia de una base para dar un compuesto representado por la fórmula (VII-a) :

y seguidamente, hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

Proceso F:

Un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-1) en presencia de una base:

para dar un compuesto representado por la fórmula (III-1) :

y seguidamente, someter este compuesto al siguiente Método 1 o 2; 30 Método 1: en caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 no es un átomo de hidrógeno, un método que comprende tratar este compuesto con una enzima capaz de hidrolizar asimétricamente un éster o un medio de

cultivo líquido de un microorganismo, células de este microorganismo o células procesadas de este microorganismo y, una vez completado este tratamiento, aislar el producto de la mezcla líquida tratada;

Método 2:

en caso del compuesto representado por la fórmula (III-I) donde R3 es un átomo de hidrógeno, un método que comprende resolver ópticamente este compuesto mediante la reacción con una base orgánica ópticamente activa; para obtener un compuesto de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:

esterificar este compuesto en presencia de un alcohol representado por la siguiente fórmula: R7-OH 15 para dar un compuesto de éster representado por la siguiente fórmula:

reducir este compuesto en un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

tratar este compuesto en presencia de una base para dar un compuesto representado por la fórmula (VII-a) :

y seguidamente, hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

Proceso H:

Un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula:

o por la siguiente fórmula:

con un compuesto representado por la siguiente fórmula en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de un agente deshidratante o un ácido:: 5 CH3COCOOR3

para dar un compuesto representado por la fórmula (III-1) :

y seguidamente, someter este compuesto al siguiente Método 1 o 2;

Método 1:

en caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 no es un átomo de hidrógeno, un método que comprende tratar este compuesto con una enzima capaz de hidrolizar asimétricamente un éster o un medio de cultivo líquido de un microorganismo, células de este microorganismo o células procesadas de este microorganismo y, una vez completado este tratamiento, aislar el producto de la mezcla líquida tratada;

Método 2:

en caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 es un átomo de hidrógeno, un método que comprende resolver ópticamente este compuesto mediante la reacción con una base orgánica ópticamente activa; para obtener un compuesto de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:

esterificar... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula:

que comprende obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (VI-a) mediante cualquiera de los siguientes Procesos C, D, F, H1, H2 y J:

tratar este compuesto con un compuesto de trifluoruro de boro para convertirlo de este modo en un compuesto de 10 quelato de boro representado por la siguiente fórmula:

hacer reaccionar este compuesto con 4-metilpiperazina para dar un compuesto representado por la siguiente fórmula:

y seguidamente, escindir y eliminar el quelato de boro de este compuesto: Proceso C: un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-1-a) en presencia de una base:

para dar un compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

reducir este compuesto en un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

tratar este compuesto en presencia de una base para dar un compuesto representado por la fórmula (VII-a) :

y hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

Proceso D: un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-2-a) en presencia de una base:

para dar un compuesto representado por la fórmula (III-2-a) :

eliminar el grupo protector de hidroxilo de este compuesto para dar un compuesto representado por la fórmula 20 (IV-a) :

tratar este compuesto en presencia de una base para dar un compuesto representado por la fórmula (VII-a) :

y hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

Proceso F: un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-1) en presencia de una base:

para dar un compuesto representado por la fórmula (III-1) :

y seguidamente, someter este compuesto al siguiente Método 1 o 2;

Método 1:

en caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 no es un átomo de hidrógeno, un método que comprende tratar este compuesto con una enzima capaz de hidrolizar asimétricamente un éster o un medio de cultivo líquido de un microorganismo, células de este microorganismo o células procesadas de este microorganismo y, una vez completado este tratamiento, aislar el producto de la mezcla líquida tratada; donde la enzima es una esterasa, proteasa o quimiotripsina procedente de una bacteria del género Bacillus, Micrococcus o Actinomyces; un hongo del género Aspergillus, Rhizopus, Nannizia o Penicillium; o una levadura del género 25 Candida, Saccharomyces o Zygoascus;

Método 2:

en caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 es un átomo de hidrógeno, un método que comprende resolver ópticamente este compuesto mediante la reacción con una base orgánica ópticamente activa; para obtener un compuesto de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula: esterificar este compuesto en presencia de un alcohol representado por la siguiente fórmula:

R7-OH 5 para dar un compuesto de éster representado por la siguiente fórmula:

reducir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

tratar este compuesto en presencia de una base para dar un compuesto representado por la fórmula (VII-a) :

y seguidamente, hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

Proceso H1: 15 un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula:

o por la siguiente fórmula:

con un compuesto representado por la siguiente fórmula en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de un agente deshidratante o un ácido: CH3COCOOR3 25 para dar un compuesto representado por la fórmula (III-1) :

y seguidamente, someter este compuesto al siguiente Método 1 o 2:

Método 1:

en caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 no es un átomo de hidrógeno, un método que comprende tratar este compuesto con una enzima capaz de hidrolizar asimétricamente un éster o un medio de cultivo líquido de un microorganismo, células de este microorganismo o células procesadas de este microorganismo y, una vez completado este tratamiento, aislar el producto de la mezcla líquida tratada; donde la enzima es una esterasa, proteasa o quimiotripsina procedente de una bacteria del género Bacillus, Micrococcus o Actinomyces; un hongo del género Aspergillus, Rhizopus, Nannizia o Penicillium; o una levadura del género Candida, Saccharomyces o Zygoascus;

Método 2:

en caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 es un átomo de hidrógeno, un método que comprende resolver ópticamente este compuesto mediante la reacción con una base orgánica ópticamente activa; para obtener un compuesto de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:

esterificar este compuesto en presencia de un alcohol representado por la siguiente fórmula:

R7-OH

para dar un compuesto de éster representado por la siguiente fórmula:

reducir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

tratar este compuesto en presencia de una base para dar un compuesto representado por la fórmula (VII-a) :

y seguidamente, hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

o la siguiente fórmula:

efectuar una reacción con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

CH3COCOOR3

en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de gas de hidrógeno y, si se desea, en presencia de 15 una gente deshidratante o un ácido, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (III-1) :

someter este compuesto a un método que incluye tratar un compuesto con una enzima capaz de hidrolizar asimétricamente un éster, un medio de cultivo líquido de un microorganismo, células de este microorganismo o células procesadas de este microorganismo; donde la enzima es una esterasa, proteasa o quimiotripsina procedente de una bacteria del género Bacillus, Micrococcus o Actinomyces; un hongo del género Aspergillus, Rhizopus, Nannizia o Penicillium; o una levadura del género Candida, Saccharomyces o Zygoascus; y aislar y recoger un compuesto de éster del compuesto del líquido de tratamiento para obtener un compuesto de éster representado por la siguiente fórmula:

reducir este compuesto para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (IV-a) :

tratar este compuesto en presencia de una base para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (VII-a) :

y someter este compuesto a una reacción con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

Proceso J: un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula:

con un compuesto representado por la siguiente fórmula: CH3COCOOR3 para dar un compuesto representado por la siguiente fórmula:

reducir asimétricamente este compuesto en un compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

reducir este compuesto en un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

tratar este compuesto en presencia de una base para dar un compuesto representado por la fórmula (VII-a) :

y hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

[en cada una de las fórmulas anteriores, cada X1, X2 y X3 representa independientemente un átomo de halógeno; R1 representa un grupo saliente; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R4 representa un grupo protector de hidroxilo; cada R5 y R6 representa independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R7 representa un grupo protector de carboxilo; e Y representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un grupo dialquilamino (donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo que tiene de 1a a 6 átomos de carbono) ].

2. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 1, donde el proceso para producir el compuesto representado por la fórmula (VI-a) es el Proceso H1.

3. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 1, donde el proceso para producir el compuesto representado 15 por la fórmula (VI-a) es el Proceso H2.

4. Un proceso según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde ambos X1 y X2 son átomos de flúor.

5. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 4, donde el compuesto de trifluoruro de boro es un compuesto de trifluoruro de boro compuesto de trifluoruro de boro y un compuesto de éter.

6. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 5, donde el compuesto de trifluoruro de boro es un complejo de trifluoruro de boro y éter dietílico o un complejo de trifluoruro de boro y tetrahidrofurano. 25

7. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 6, donde la reacción con 4-metilpiperazina es una reacción en presencia de una trialquilamina.

8. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 7, donde la trialquilamina es trietilamina o tirbutilamina. 30

9. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 4, donde X1 X2 y X3 son todos átomos de flúor.

10. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 2, donde el proceso para producir el compuesto

representado por la fórmula (III-1) en la que R3 es un átomo de hidrógeno incluye el tratamiento del compuesto 35 representado por la fórmula:

o la fórmula:

con el compuesto representado por la fórmula: 40 CH3COCOOR3

en la que R3 es un átomo de hidrógeno, en presencia de carbono sobre paladio en una atmósfera de gas de hidrógeno (representando, en cada una de las fórmulas anteriores, cada X1, X2 y X3 independientemente un átomo 45 de halógeno) .

11. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 2 o 10, donde el Método 1 es un proceso que incluye tratar un compuesto de éster del compuesto representado por la fórmula (III-1) :

con una enzima capaz de hidrolizar asimétricamente un éster, un medio de cultivo líquido de un microorganismo, células de este microorganismo o células procesadas de este microorganismo; donde la enzima es una esterasa, proteasa o quimiotripsina procedente de una bacteria del género Bacillus, Micrococcus o Actinomyces; un hongo del

género Aspergillus, Rhizopus, Nannizia o Penicillium; o una levadura del género Candida, Saccharomyces o Zygoascus; y separar y eliminar el compuesto representado por la fórmula (III-1-b) del líquido de tratamiento:

para producir el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula:

(representando, en cada una de las fórmulas anteriores, cada X1, X2 y X3 independientemente un átomo de halógeno; y representando R3 un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo) .

12. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 3, donde el proceso para producir el compuesto de éster del 15 compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

incluye tratar el compuesto de éster del compuesto representado por la fórmula (III-1) :

con una enzima capaz de hidrolizar asimétricamente un éster, un medio de cultivo líquido de un microorganismo, células del microorganismo o células procesadas del microorganismo; donde la enzima es una esterasa, proteasa o quimiotripsina procedente de una bacteria del género Bacillus, Micrococcus o Actinomyces; un hongo del género Aspergillus, Rhizopus, Nannizia o Penicillium; o una levadura del género Candida, Saccharomyces o Zygoascus; y separar y eliminar el compuesto de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:

(representando, en cada una de las fórmulas anteriores, cada X1, X2 y X3 independientemente un átomo de halógeno; y representando R3 un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo) .

13. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 2 o 10, donde el Método 2 incluye tratar ácido 2- (2, 3, 4trihalogenoanilin) -propiónico representado por la siguiente fórmula:

(donde cada X1, X2 y X3 representa independientemente un átomo de halógeno) con una base orgánica ópticamente activa para obtener una sal diastereómera de uno de los isómeros ópticos del 10 ácido 2- (2, 3, 4-trihalógenoanilin) -propiónico y la base orgánica ópticamente activa; y tratar la sal diastereómera con un ácido.

14. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 13, donde la base orgánica ópticamente activa está seleccionada de entre el grupo que consiste en 1-feniletilamina; (R) - (+) -1-feniletilamina; 1- (p-tolil) etilamina; (R) - (+) -1

(p-tolil) etilamina; 1-fenil-2- (p-tolil) etilamina; (S) - (+) -1-fenil-2- (p-tolil) etilamina; y un compuesto representado por la siguiente fórmula:

(donde arilo representa un grupo arilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 20 a 6 átomos de carbono; y cada R8, R9 y R10 representan independientemente:

(1) un grupo fenilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6

átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que 25 tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(2) un grupo bencilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(3) un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o 30 (4) un átomo de hidrógeno.

15. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 2, 3 o 10, donde la reducción del compuesto representado por la siguiente fórmula (III-1-a) :

o la fórmula:

(donde cada X1, X2 y X3 representa independientemente un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y R7 representa un grupo protector de carboxilo) , se lleva a cabo sometiendo el compuesto a una reacción con un compuesto de borohidruro de metal en un disolvente aprótico en presencia de un alcohol.