Productos intermedios para la preparación de derivados de benzoxazina y proceso para su preparación.

Un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1):

**Fórmula**

que comprende tratar un compuesto representado por la fórmula (I-0):**Fórmula**

y un compuesto representado por la siguiente fórmula:

CH3COCOOR3

en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácidos o un ácido;

donde, en cada una de las fórmulas anteriores, cada X1, X2 y X3 representa, de manera independiente, un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y Z representa un grupo nitro o un grupo amino.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10191758.

Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-5-1, Nihonbashi Honcho, Chuo-ku Tokyo 103-8426 JAPON.

Inventor/es: SATO, KOUJI, NAKAYAMA Keiji , IMURA,Akihiro, OKANO,KATSUHIKO, ITOH,MIKIHIRO, YAGI,TSUTOMU, KOBAYASHI,YUKINARI, NAGAI,TOMOYUKI, TAKYANAGI,YOSHIHIRO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/5383 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07C213/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Preparación de compuestos que contienen grupos amino e hidroxi, amino e hidroxi eterificados o amino e hidroxi esterificados unidos a la misma estructura carbonada.
  • C07C215/16 C07C […] › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › estando el átomo de nitrógeno del grupo amino unido a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C227/06 C07C […] › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › por reacciones de adición o de sustitución, sin aumento del número de átomos de carbono en la estructura carbonada del ácido.
  • C07C227/08 C07C 227/00 […] › por reacción de amoniaco o de aminas con ácidos que contienen grupos funcionales.
  • C07C227/34 C07C 227/00 […] › por separación de isómeros ópticos.
  • C07C227/36 C07C 227/00 […] › Racemización de isómeros ópticos.
  • C07C229/18 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › estando el átomo de nitrógeno del grupo amino unido a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C229/30 C07C 229/00 […] › siendo la estructura carbonada acíclica e insaturada.
  • C07D265/36 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.
  • C07D498/06 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas peri-condensados.
  • C12P13/00 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.Preparación de compuestos orgánicos que contienen nitrógeno.

PDF original: ES-2458545_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Productos intermedios para la preparación de derivados de benzoxazina y proceso para su preparación

Campo técnico La presente invención se refiere a productos intermedios que son útiles en la producción de compuestos antibacterianos y a procesos para la producción de los mismos.

Antecedentes de la técnica El ácido (3S) - (-) 9-fluoro-3-metil-10- (4-metil-1-piperazinil) -7-oxo-2, 3-dihidro-7H-pirido[1, 2, 3-de][1, 4]benzoxazin-6carboxílico (levofloxacina, LVFX: JP-A-62-252790, siendo el significado del término "JP-A" como se usa en el presente documento “solicitud de patente japonesa publicada no examinada”)

es conocido como un excelente agente antibacteriano sintético.

Como productos intermedios en la producción de esta levofloxacina, también son útiles los compuestos representados por la fórmula (VI-a) (denominados de aquí en adelante compuestos (VI-a) ; siendo esto mismo de aplicación a los compuestos representados por otras fórmulas) :

25 (donde cada X1 y X2 representa independientemente un átomo de halógeno) .

30 Como productos intermedios para el ácido 9-fluoro-3-metil-10- (4-metil-1-piperazinil) -7-oxo-2, 3-dihidro-7Hpirido[1, 2, 3-de][1, 4]benzoxazin-6-carboxílico racémico (ofloxacina, OFLX) :

son útiles los compuestos representados por la fórmula (VI) :

(donde cada X1 y X2 representa independientemente un átomo de halógeno; y cada R5 y R6 representa independientemente un grupo alquilo) . 40 Los procesos convencionales para la producción del compuesto (VI-a) son los siguientes.

El proceso de producción publicado en la patente japonesa Nº 2.612.327 mostrado en la figura anterior tiene el problema de que se produce epimerización en condiciones básicas o ácidas y, por lo tanto, se disminuye el 5 rendimiento del (R) -NPNB ópticamente activo.

En el proceso publicado por la patente japonesa Nº 2.771.871, que es un método de reducción microbiana, es problemático purificar el producto, ya que, en buena parte, las propiedades físicas del producto no son tan diferentes de las del material de partida.

Además, el proceso publicado por la patente japonesa Nº 2.573.269 deja mucho que desear como proceso industrial, ya que se usa un costoso hidruro de metal alcalino de aciloxiboro asimétrico en el mismo como agente reductor.

Por otra parte, en el método de resolución óptica publicado en el documento JP-B-7-20946 (siendo el significado del término "JP-B" como se usa en el presente documento “publicación de patente japonesa examinada”) , es necesario 5 investigar sobre la reutilización del isómero innecesario que se forma teóricamente en una proporción del 50 %.

El proceso de producción publicado en la patente de EE.UU. Nº 5.644.056 se refiere a una reacción de un racemato. Por lo tanto, para producir levofloxacina mediante este proceso, es necesario resolver ópticamente el producto obtenido, debiéndose racemizar o invertir el isómero innecesario. Además, la memoria descriptiva de esta patente no divulga ningún ejemplo experimental de compuesto ópticamente activo.

El proceso publicado en el documento chino (Chinese Chemical Letters Vol.6, Nº 10, 857-860 (1995) ) tiene el problema de que es necesaria una etapa adicional para la desprotección del grupo p-toluenosulfoniloxi usado como grupo protector.

En el documento EP 0 619 311 A1, se describe un proceso para la obtención de benzoxazinas para la síntesis de ofloxacina, levofloxacina y derivados de las mismas.

En Fache et al. (Tetrahedron 52 (29) : 9777-9784, 1996) , se describe un método para la N-alquilación reductora de 20 derivados de anilina.

Anderson et al. (Tetrahedron Asymmetr y 9: 3461-3490, 1998) describe, entre otras cosas, la formación de un alcohol mediante la reducción con hidruro de litio y aluminio de un metiléter.

Divulgación de la invención La presente invención se refiere a procesos mediante los cuales el compuesto (VI-a) importante como producto intermedio en la producción de levofloxacina se puede sintetizar de manera económica en un corto período de tiempo y que son, por lo tanto, procesos de producción industrialmente favorables. Como resultado de estudios exhaustivos, los presentes inventores han descubierto que el objeto se puede lograr mediante la fabricación de un producto intermedio de levofloxacina de acuerdo con las siguientes rutas de síntesis, completándose así la presente invención. La siguiente figura muestra los procesos de acuerdo con la presente invención para la producción del compuesto (VI) a partir del compuesto (I) .

Por consiguiente, la presente invención proporciona procesos para producir ventajosamente a escala industrial el compuesto representado por la fórmula (VI-a) , que es un producto intermedio para producir ventajosamente a escala industrial la levofloxacina:

En concreto, la presente invención se refiere a los siguientes procesos.

La presente invención se refiere a un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III1) :

que se caracteriza por hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I-0) :

(donde Z representa un grupo nitro o un grupo amino) ;

X1, X2 yX3 representan cada uno de manera independiente un átomo de halógeno; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo) ;

con un compuesto representado por la siguiente fórmula; 10 CH3COCOOR3

opcionalmente, en presencia de un aceptor de ácidos o un ácido, en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de gas de hidrógeno;

el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 es un átomo de hidrógeno; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 es un grupo metilo; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde R3 es un grupo etilo; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo amino; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) , donde Z es un grupo nitro;

el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo amino y R3 es un átomo de hidrógeno; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo amino y R3 es un grupo metilo; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo amino y R3 es un grupo etilo; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo nitro yR3 es un átomo de hidrógeno; el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo nitro yR3 es un grupo metilo; y

el proceso anterior para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) donde Z es un grupo nitro yR3 es un grupo etilo.

La presente invención se refiere además a un proceso para la producción de un compuesto representado por la que se caracteriza por tratar un compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

en un disolvente aprótico con un compuesto de borohidruro de metal y un alcohol; un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (IV-a) como se ha descrito anteriormente donde el compuesto representado por la fórmula (III-1-a) es un compuesto de éster;

un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (IV-a) como se ha descrito anteriormente donde R3 yR7 son cada uno un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (IV-a) como se ha descrito anteriormente donde R3 yR7 son cada uno un grupo metilo; un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (IV-a) como se ha descrito anteriormente donde R3 yR7 son cada uno un grupo etilo; cada proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula: (IV-a) como se ha descrito anteriormente donde el disolvente aprótico es un disolvente seleccionado de entre los compuestos del grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos, alcanos, cicloalcanos, éteres, hidrocarburos halogenados y ésteres de ácido acético;

cada proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (IV-a) como se ha descrito anteriormente donde el disolvente aprótico es un hidrocarburo aromático; cada proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (IV-a) como se ha descrito anteriormente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III-1) :

y un compuesto representado por la siguiente fórmula:

CH3COCOOR3

en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácidos o un ácido; donde, en cada una de las fórmulas anteriores, cada X1, X2 y X3 representa, de manera independiente, un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y Z representa un grupo nitro o un grupo amino.

2. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 1, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo. 20

3. El proceso según lo reivindicado en las reivindicaciones 1 o 2, donde Z es un grupo amino o un grupo nitro.

en un disolvente aprótico con un compuesto de borohidruro de metal y un alcohol; donde cada X1, X2 y X3 representa, de manera independiente, un átomo de halógeno; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo.

5. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 4, donde el compuesto representado por la fórmula (III-1-a) es un compuesto de éster.

6. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 5, donde R3 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

7. El proceso según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde R3 es un grupo metilo o un 5 grupo etilo.

8. El proceso según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, donde el disolvente aprótico es un disolvente seleccionado de entre los compuestos del grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos, alcanos, cicloalcanos, éteres, hidrocarburos halogenados y ésteres de ácido acético.

9. El proceso según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, donde el alcohol es un alcohol primario.

10. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 9, donde el alcohol primario es metanol. 15

11. El proceso según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, donde el compuesto de borohidruro de metal es borohidruro de sodio.

12. El proceso según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, donde cada X1, X2 y X3 es un 20 átomo de flúor.

hidrógeno o un grupo alquilo.

14. Un compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

15. Un compuesto representado por la fórmula (III-1-b) :

hidrógeno o un grupo alquilo.

hidrógeno o un grupo alquilo.

16. El compuesto según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.


 

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