Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP.

Al menos una entidad química elegida de los compuestos de fórmula IV:

y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en los que

Ar se elige de heteroarilo y heteroarilo sustituido;

Q se elige de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y

R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que R1 y R2 están unidos forman un anillo elegido de cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

p se elige de 2, 3, 4 y 5; y

q se elige de 0 y 1

con las condiciones de que

Ar no es piridona sustituida o benzoiloxipiridina;

Q no es un heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido que comprende uno o más heteroátomos elegidos de S y N, condensado con un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.

Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº 60/608.834, presentada el 10 de septiembre, 2004; y de la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº 60/601.266, presentada el 13 de agosto, 2004.

Las enzimas que usan ATP catalizan la transferencia de un grupo fosfato desde una molécula de trifosfato de adenosina (ATP) a una biomolécula tal como una proteína o un hidrato de carbono. Los ejemplos de enzimas que usan ATP incluyen, pero sin limitar, las sintetasas, ligasas y quinasas.

Las proteína quinasas abarcan una gran familia de enzimas funcional y estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia variedad de procesos celulares, incluyendo la transducción de señales, metabolismo, transcripción, progreso del ciclo celular, reordenamiento citoesquelético y movimiento celular, apoptosis y diferenciación. En general, las proteína quinasas controlan la actividad de la proteína catalizando la adición de un grupo fosfato con carga negativa desde una molécula que contiene fosfato tal como el monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) , difosfato de adenosina (ADP) y ATP, a otras proteínas. La fosforilación de proteínas a su vez puede modular o regular el funcionamiento de una proteína diana. Se sabe que la fosforilación de proteínas tiene una función en la comunicación intercelular durante el desarrollo, en respuestas fisiológicas y en la homeostasia, y en el funcionamiento de los sistemas nervioso e inmunitario.

Se sabe que la fosforilación no regulada de proteínas es una causa, o está asociada con la etiología de enfermedades mayores, tales como la enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, diabetes, obesidad, inflamación, cáncer y artritis reumatoide. La actividad de proteína quinasas desregulada y el exceso de expresión de proteína quinasas, se han implicado en la fisiopatología de una serie de trastornos humanos importantes. Además, las mutaciones genéticas en las proteína quinasas están implicadas en una serie de trastornos y muchas toxinas y patógenos ejercen sus efectos alterando la fosforilación de proteínas intracelulares.

Por lo tanto, las enzimas que usan ATP, tales como las proteína quinasas, representan una amplia clase de dianas farmacológicas de interés para el tratamiento de enfermedades humanas. Por lo tanto, la identificación y el desarrollo de compuestos que inhiban selectivamente el funcionamiento de las enzimas que usan ATP, tiene un interés considerable.

La AKT/proteína quinasas B (PKB) es una quinasa esencial en la ruta de la fosfatidilinositol 3'-OH quinasa (PI3K) /AKT que regula la supervivencia celular y la apoptosis, o muerte celular programada (Kauffmann-Zch y col., Nature 385:544-548 (1997) ; Hemmings, Science, 275:628-630 (1997) ; Dudek y col., Science 275:661-665 (1997) ) . La ruta de la PI3K/AKT es activada por numerosos factores, incluyendo factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento similar a insulina 1, y esta activación implica la inducción de la actividad de la PI3K para aumentar los niveles de su producto el (3, 4, 5) -trifosfato de fosfatidilinositol (PIP3) y el posterior reclutamiento de AKT a la membrana enriquecida con PIP3 por su dominio de homología Pleckstrin (PH) (Hemmings Science, 277:534 (1997) ) . La AKT posteriormente es activada por fosforilación, y los dos sitios reguladores son Thr308 y Ser473. El supresor tumoral PTEN es una proteína y lípido fosfatasa que regula de forma negativa la ruta de la PI3K/AKT eliminando el fosfato 3’ del PIP3. Hay 3 isoformas de AKT, AKT1 (PKB alfa) , AKT2 (PKB beta) y AKT3 (PKB gamma) .

Numerosas líneas de pruebas han conectado la ruta de la PI3K/AKT con enfermedades humanas, en particular con el cáncer (Vivanco y Sawyers, Nature Rev. Cancer 2:489-501 (2002) ; Luo y col., Cancer Cell 4:257262 (2003) ; Vivanco y Sawyer, 2002 Nature Rev. Drug Disc. 2, 489-501; Bellacosa y col., Canc. Biol. Therapy, 3, 268-275 (2004) ) . Las AKT son expresadas en exceso de una forma diferente en una serie de tumores humanos (Sun y col., Am. J. Pathol. 159:431-437 (2001) ; Yuan y col., Oncogene 19: 2324-2330 (2000) ; Nakatani y col., J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999) ) y se ha mostrado que la AKT1 y AKT2 son amplificadas en varios tipos de cáncer (Staal, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037 (1987) ; Nicholsen y Anderson, Cell. Signaling 14, 381-395 (2002) ) . Además, se ha demostrado que la activación de la AKT en cánceres humanos ocurre por otros medios, incluyendo la mutación del supresor tumoral PTEN (Di Cristofano y Pandolfi, Cell 100:387-390 (2000) ; Sun y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:6199-6204 (1999) ) . Una consecuencia de la pérdida de PTEN es la hiperactivación de la AKT y la fosforilación de sustratos de AKT corriente abajo, incluyendo las proteínas BAD, FOXO y GSK3. Se ha mostrado que la eliminación de AKT1 invierte el fenotipo de crecimiento agresivo de embriocitoblastos de ratón con gen de PTEN inactivado (Stiles y col., Mol. Cell. Biol. 22:3842-3851 (2002) ) . Las mutaciones de pérdida de función en el gen de PTEN son muy comunes en los glioblastomas esporádicos, melanoma, cánceres de próstata y carcinomas endometriales, y un porcentaje significativo de tumores de mama, cánceres de pulmón y linfomas tienen mutaciones de PTEN (Cantley y Neel, Proc. Natl. Acad Sci. USA 96, 4240-4245 (1999) ; Luo y col. Cancer Cell, 4, 257-262 (2003) ) . Las mutaciones de PIK3CA que codifica la subunidad catalítica p110 de PI3K de clase 1A, producen la activación de mutaciones de PI3K (Samuels y col., Cancer Cell 7:561-573 (2005) ) . Parece que la PIK3CA es uno de los oncogenes más mutado, con mutaciones somáticas observadas en tumores colorrectales, gástricos, de mama y algunos de cerebro (Samuels y col., Cancer Cell 7, 561-573 (2005) y referencias citadas en el mismo) . Juntos, estos datos indican que las AKT tienen una función principal en la biología del tumor y que las 3 isoformas de AKT pueden servir para diferentes funciones; por lo tanto, la inhibición selectiva de una o más isoenzimas de AKT pueden ser un planteamiento productivo para tratamientos terapéuticos del cáncer.

El bloqueo de la ruta de PI3K/AKT podría inhibir la proliferación de células tumorales y sensibilizarlas hacia la apoptosis. La resistencia de muchos tipos de cáncer a las quimioterapias convencionales es un factor principal que obstaculiza el éxito del tratamiento del cáncer, y se está estudiando dirigirse a la ruta de PI3K/AKT para la inhibición, como una estrategia para superar la resistencia quimioterapéutica (McCormick, Nature, 428, 267-269 (2004) ; Bellacosa y col., Canc. Biol. Therapy, 3, 268-275 (2004) ; West y col., Drug Resistance Update 5, 234-248 (2002) ; Bianco y col., Oncogene 22, 2812-2822 (2003) ) . Por lo tanto, los tratamientos terapéuticos dirigidos convencionales y antiproliferativos citotóxicos y antiangiogénicos dirigidos, complementarían el mecanismo proapoptótico de un inhibidor de AKT.

Se ha asociado una serie de cánceres con la activación de la ruta de PI3K/AKT, incluyendo, pero sin limitar, glioblastoma, cáncer de ovario, mama, endometrio, carcinoma hepatocelular, melanoma, de tracto digestivo, pulmón, carcinoma de células renales, tiroides, linfoide, próstata y pancreático (Vivanco y Sawyer, Nature Rev. Drug Disc., 2, 489-501 (2002) ; Graff, Expert Opin. Ther. Targets, 6, 103-113 (2002) ; Bondar y col., Mol. Canc. Therapies 1, 989-997 (2002) ) .

La activación inadecuada de la ruta de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) /AKT también se ha asociado con el desarrollo de enfermedades tales como la diabetes y la autoinmunidad.

La ruta de la PI3K/AKT también funciona en el crecimiento y la supervivencia de tejidos normales y se puede regular durante la fisiología normal para controlar la función celular y tisular. Por lo tanto, la proliferación y supervivencia indeseables de células y tejidos normales pueden dar como resultado una serie de trastornos, tales como trastornos de células inmunitarias asociadas con la expansión prolongada y supervivencia de poblaciones celulares que conducen a una respuesta inmunitaria prolongada o una regulación por incremento. Por ejemplo, la respuesta de linfocitos T y B a antígenos cognados o factores de crecimiento tales como la IL-2, activa la ruta de la PI3K/AKT y es responsable de mantener la supervivencia de los clones de linfocitos específicos para el antígeno durante la respuesta inmunitaria. En afecciones en las que los linfocitos y otras células inmunitarias están respondiendo a los propios antígenos o a extraños inadecuados, o en las que otras anomalías conducen a la activación prolongada,... [Seguir leyendo]

1. Al menos una entidad química elegida de los compuestos de fórmula IV:

y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en los que Ar se elige de heteroarilo y heteroarilo sustituido;

Q se elige de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y

R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que R1 y R2 están unidos forman un anillo elegido de cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

p se elige de 2, 3, 4 y 5; y

q se elige de 0 y 1

con las condiciones de que Ar no es piridona sustituida o benzoiloxipiridina;

Q no es un heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido que comprende uno o más heteroátomos elegidos de S y N, condensado con un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.

2. Al menos una entidad química de la reivindicación 1, en la que p se elige de 2, 3 y 4 y q es 0;o p se elige de 2 y 3 y q es 0; o p se elige de 2 y 3 y q es 1; o p es 2 y q es 1.

3. Al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R1 y R2 se eligen independientemente de alquilo, y alquilo sustituido, o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que R1 y R2 están unidos forman un anillo de cicloheteroalquilo monocíclico.

4. Al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que Ar es heteroarilo sustituido. 45

5. Al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que Ar se elige de benzo[b]tiofen-3-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo sustituido, piridin-2-ilo, piridin-2-ilo sustituido, piridin-3-ilo, piridin-3-ilo sustituido, piridin-4-ilo, piridin-4-ilo sustituido, tiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo sustituido, tiofen-3-ilo, tiofen-3-ilo sustituido, 4isoxazolilo, 4-isoxazolilo sustituido, 5-isoxazolilo, 5-isoxazolilo sustituido, 3-pirazolilo, 3-pirazolilo sustituido, 4

pirazolilo, 4-pirazolilo sustituido, naftalen-2-ilo, naftalen-2-ilo sustituido, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-ilo, 2, 3-dihidro1, 4-benzodioxin-6-ilo sustituido, 3, 4-dihidro-2H-1, 5-benzodioxepin-7-ilo, 3, 4-dihidro-2H-1, 5-benzodioxepin-7-ilo sustituido, benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo sustituido, benzofuran-2-ilo y benzofuran-2-ilo sustituido.

6. Al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que Q se elige de heteroarilo monocíclico C5-10, y heteroarilo monocíclico C5-10 sustituido.

7. Al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que Q se elige de fenilo, fenilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo sustituido, ciclopentenilo, ciclopentenilo sustituido, 4-isoxazolilo, 4-isoxazolilo sustituido, 5-isoxazolilo, 5-isoxazolilo sustituido, tiofeno-2-ilo, tiofeno-2-ilo sustituido, pirimidin-2-ilo, pirimidin-2-ilo sustituido, 5-tiadiazolilo, 5-tiadiazolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, 3-isotiazolilo, tiazolilo sustituido, 3-pirrolilo y 3-pirrolilo sustituido.

8. Al menos una entidad química de la reivindicación 6 ó 7, en la que Q se elige de tiofeno y tiofeno sustituido.

9. Al menos una entidad química elegida de: N- (4- (2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; 4- (2- (N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamido) tiazol-4-il) benzoato de metilo; N- (4- (benzofuran-3-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzo[b]tiofen-3-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (3-morfolinopropil) -N- (4- (piridin-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; N- (3-morfolinopropil) -N- (4- (piridin-3-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; N- (3-morfolinopropil) -N- (4- (piridin-4-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; N- (3-morfolinopropil) -N- (4- (tiofen-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (5-clorotiofen-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (5-clorotiofen-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (3-metilbenzo[b]tiofen-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzo[d]tiazol-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (4-morfolinofenil) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]dioxepin-7-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (2-cloropiridin-4-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; 2- (N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamido) tiazol-4-carboxilato de etilo; 3-metil-3- (2- (N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamido) tiazol-4-il) butanoato de etilo; N- (4- (5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; ácido 3- (2- (N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamido) tiazol-4-il) benzoico; N- (3-morfolinopropil) -N- (4- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; N- (3-morfolinopropil) -N- (4- (3-fenilisoxazol-5-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida;

N- (3-morfolinopropil) -N- (4- (5- (piridin-2-il) tiofen-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; N- (4’-metil-2’- (pirazin-2-il) -4, 5’-bitiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; ácido 2- (5- (2- (N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamido) tiazol-4-il) tiofen-2-il) acético; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) furan-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) nicotinamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) N- (3-morfolinopropil) ciclobutanocarboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) picolinamida; N- (4- (3- (4-clorofenil) isoxazol-5-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (3-morfolinopropil) -N- (4- (3-fenilisoxazol-5-il) tiazol-2-il) furan-2-carboxamida; 1-metil-N- (3-morfolinopropil) -N- (4- (3-fenilisoxazol-5-il) tiazol-2-il) -1H-pirrol-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil) furan-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -1-metil-N- (3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil) -1H-pirrol-2-carboxamida; N- (3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil) -N- (4- (3-fenilisoxazol-5-il) tiazol-2-il) furan-2-carboxamida; N- (3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil) -N- (4- (3-fenilisoxazol-5-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; 1-metil-N- (3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil) -N- (4- (3-fenilisoxazol-5-il) tiazol-2-il) -1H-pirrol-2-carboxamida; N- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propil) -N- (4- (3-fenilisoxazol-5-il) tiazol-2-il) furan-2-carboxamida; N- (4-morfolinobutil) -N- (4- (3-fenilisoxazol-5-il) tiazol-2-il) furan-2-carboxamida; N- (4-morfolinobutil) -N- (4- (3-fenilisoxazol-5-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (dietilamino) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (3- (1H-imidazol-1-il) propil) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (piperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4-morfolinobutil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (5-metiltiofen-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (6-metoxipiridin-3-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (2, 6-dimetoxipiridin-3-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (1H-indol-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (7-metoxibenzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (5-metoxibenzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (3-morfolinopropil) -N- (4- (5-nitrobenzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2-hidroxietilamino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2- (dimetilamino) etilamino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3-hidroxipiperidin-1-il) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- ( (2-hidroxietil) (metil) amino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (bis (2-hidroxietil) amino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-oxo-3- (piperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- ( (2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (metil (2- (metilamino) etil) amino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3-hidroxipirrolidin-1-il) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- ( (2, 3-dihidroxipropil) (metil) amino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propanoil) piperidina-3-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-oxo-3- (tiazolidin-3-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-morfolino-3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- ( (2-cianoetil) (metil) amino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3- (hidroximetil) piperidin-1-il) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; Ácido 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propanoil) piperidina-3-carboxílico; N- (3- (3-acetamidopirrolidin-1-il) -3-oxopropil) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propanoil) pirrolidina-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-oxo-3- (3-oxopiperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propanoil) piperidina-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-oxo-3- (2-fenoxietilamino) propil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propanoil) -N- (2-hidroxietil) piperidina-3-carboxamida;

N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (isobutil (1, 1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il) amino) -3-oxopropil) tiofeno-2carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- (4- (2- (dimetilamino) etil) piperazin-1-il) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- ( (2, 3-dihidroxipropil) (metil) amino) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- ( (5-metilpirazin-2-il) metilamino) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- (1-hidroxipropan-2-ilamino) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4-oxo-4- (piperidin-1-il) butil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) piperidina-4-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazo) -2-il) -N- (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida;

N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4-oxo-4- (2- (piridin-4-il) etilamino) butil) tiofeno-2-carboxamida; 4- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4-oxo-4- (piridin-3-ilmetilamino) butil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- (5- (metilsulfonil) indolin-1-il) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo; N- (4- (3-acetamidopirrolidin-1-il) -4-oxobutil) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; 1- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) piperidina-4-carboxilato de metilo; 1- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) -N-metilpiperidina-4-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- (4- (N, N-dimetilsulfamoil) piperazin-1-il) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; 2- (1- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) piperidin-3-il) acetao de etilo; 2- (1- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) piperidin-4-il) acetato de etilo; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- (4- (dietilamino) piperidin-1-il) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) pirrolidina-2-carboxamida; 1- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) pirrolidina-2-carboxilato de metilo; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4-oxo-4- (3-oxopiperazin-1-il) butil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (2-amino-2-oxoetilamino) -4-oxobutil) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; 1- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) -N- (2-hidroxietil) piperidina-3-carboxamida; 1- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) -N- (2-hidroxietil) piperidina-4-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- (2- (metilsulfinil) etilamino) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- ( (2-hidroxietil) (piridin-4-ilmetil) amino) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- (ciclohexil (4-hidroxibutil) amino) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- ( (2-cianoetil) ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) amino) -4-oxobutil) tiofeno-2

carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4-oxo-4- (2- (piridin-3-il) pirrolidin-1-il) butil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (1-hidroxipropan-2-ilamino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2-metoxietilamino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (furan-3-ilmetilamino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propanoil) pirrolidina-2-carboxilato de metilo; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (isoindolin-2-il) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (3- ( (1, 4-dioxan-2-il) metilamino) -3-oxopropil) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (ciclohexil (4-hidroxibutil) amino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (metil (piridin-4-il) amino) -3-oxopropil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanoil) piperidina-3-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4-oxo-4- (piridin-2-ilmetilamino) butil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4-oxo-4- (tiazolidin-3-il) butil) tiofeno-2-carboxamida; 2- (4- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) butanamido) etilcarbamato de terc-butilo; (S) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- (2- (hidroximetil) indolin-1-il) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (4- (isoindolin-2-il) -4-oxobutil) tiofeno-2-carboxamida; N- (3-acetamidopropil) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; 1-acetil-N- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) piperidina-4-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3- (piperidin-1-il) propanamido) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (dimetilamino) butanamido) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) isonicotinamida; N- (3- (4-acetamidobutanamido) propil) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropanamido) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2- (2, 5-dioxoimidazolidin-4-il) acetamido) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3-morfolinopropanamido) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) -1, 5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2-morfolinoacetamido) propil) tiofeno-2-carboxamida; (S) -1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) pirrolidina-2-carboxilato de terc-butilo; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) piperidina-3-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) piperidina-2-carboxilato de etilo; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3-hidroxipiperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (2- (2-hidroxietoxi) etil) piperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (2-hidroxietil) piperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (2-cianoetil) piperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (hidroximetil) piperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) piperidina-3-carboxilato de etilo; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4-hidroxipiperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3- (N-etilacetamido) pirrolidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3- (N-metilacetamido) pirrolidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo; (S) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2- (metoximetil) pirrolidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (3- (3-acetamidopirrolidin-1-il) propil) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; 4- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) piperazina-1-carboxilato de etilo; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (morfolina-4-carbonil) piperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4, 4-dihidroxipiperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (tetrahidrofuran-2-carbonil) piperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; (R) -1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) -N-metilpirrolidina-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) pirrolidina-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) pirrolidina-2-carboxilato de metilo; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) piperidina-2-carboxilato de metilo; (S) -1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) -N, N-dimetilpirrolidina-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2- (pirrolidin-1-ilmetil) piperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3-oxopiperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) piperidina-2-carboxamida; 2- (4- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) piperazin-1-il) acetato de etilo; 4- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) piperazina-1-carboxilato de terc-butilo; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4-morfolinopiperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (2- (dimetilamino) etil) piperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2- (2-hidroxietil) piperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3- (hidroximetil) piperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2- (hidroximetil) piperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3-hidroxipirrolidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; (S) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (3- (4-acetilpiperazin-1-il) propil) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) -N, N-dietilpiperidina-3-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (2-metoxietil) piperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3- (dietilamino) pirrolidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) -N-metilpiperidina-4-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (dietilamino) piperidin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida; ácido (R) -1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) pirrolidina-2-carboxílico; 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propil) piperidina-4-carboxamida; N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (2- (dimetilamino) -2-oxoetil) piperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida;

N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) propil) tiofeno-2-carboxamida;

N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3-fenilpropil) tiofeno-2-carboxamida;

N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N-propiltiofeno-2-carboxamida;

2. (3- (N- (4 (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2-carboxamido) propanamido) acetato de metilo; y

N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (5-morfolinopentil) tiofeno-2-carboxamida.

10. Composición farmacéutica que comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que dicha al menos una entidad química está presente en una cantidad eficaz para el tratamiento de un paciente de al menos una enfermedad elegida de rechazo de trasplante, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, retinopatía diabética, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad renal, caquexia, choque séptico, lupus, diabetes mellitus, miastenia gravis, psoriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, protección de citoblastos durante la quimioterapia, selección ex vivo o purga ex vivo para trasplante de médula ósea autólogo o alogénico, leucemia, cáncer, enfermedad ocular, enfermedad de la córnea, glaucoma, infecciones bacterianas, infecciones víricas, infecciones fúngicas, enfermedad cardiaca, apoplejía, obesidad, endometriosis, aterosclerosis, estenosis de injerto venoso, estenosis de injerto protésico perianastomótico, hiperplasia prostática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inhibición de daño neurológico debido a la reparación de tejidos, formación de tejido de cicatriz, curación de heridas, enfermedad pulmonar, neoplasia y degeneración macular;

o está presente en una cantidad eficaz para el tratamiento en un paciente del complejo de esclerosis tuberosa.

12. Uso de una entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para tratar al menos una enfermedad elegida de rechazo de trasplante, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, retinopatía diabética, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad renal caquexia, choque séptico, lupus, diabetes mellitus, miastenia gravis, psoriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, protección de citoblastos durante la quimioterapia, selección ex vivo o purga ex vivo para trasplante de médula ósea autólogo o alogénico, leucemia, cáncer, enfermedad ocular, enfermedad de la córnea, glaucoma, infecciones bacterianas, infecciones víricas, infecciones fúngicas, enfermedad cardiaca, apoplejía, obesidad, endometriosis, aterosclerosis, estenosis de injerto venoso, estenosis de injerto protésico perianastomótico, hiperplasia prostática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inhibición de daño neurológico debido a la reparación de tejidos, formación de tejido de cicatriz, curación de heridas, enfermedad pulmonar, neoplasia y degeneración macular en un paciente; o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento en un paciente del complejo de esclerosis tuberosa.

13. Composición farmacéutica de la reivindicación 11 o uso de la reivindicación 12, en los que el cáncer se elige de al menos uno de glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, carcinoma endometrial, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de colon, de tracto digestivo, cáncer de pulmón, carcinoma de células renales, cáncer de tiroides, linfoide, próstata y cáncer pancreático, tumores avanzados, leucemia de células pilosas, melanoma, leucemia mielógena crónica, cáncer avanzado de cabeza y cuello, de células escamosas, de células renales metastásico, linfoma no Hodgkin, cáncer de mama metastásico, adenocarcinoma de mama, melanoma avanzado, cáncer pancreático, gástrico, pulmonar de células no pequeñas, pulmonar de células pequeñas, carcinoma de células renales, varios tumores sólidos, mieloma múltiple, cáncer de próstata metastásico, glioma maligno, cáncer renal, linfoma, enfermedad metastásica refractaria, mieloma múltiple refractario, cáncer de cuello uterino, sarcoma de Kaposi, glioma anaplásico recurrente, y cáncer de colon metastásico; o en los que el cáncer se elige de al menos uno de: Cardiaco sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, teratoma; Pulmonar: carcinoma broncogénico (de células escamosas, indiferenciado de células pequeñas, indiferenciado de células grandes, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolos) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) ; Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia) , vejiga

y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma) ; Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Óseo: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares) , mieloma múltiple, cordoma tumoral maligno de células gigantes, osteocrondroma (exostosis osteocartilaginosas) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante, meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , médula espinal, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Ginecológico: útero (carcinoma endometrial) , cuello uterino (carcinoma de cuello uterino, displasia de cuello uterino pretumoral) , ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso], tumores de células tecales de la granulosa, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) , carcinoma de trompas de Falopio) ; Hematológicas: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de célula basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma.

14. Composición farmacéutica de la reivindicación 10 o uso de la reivindicación 12, que además comprende al menos un agente terapéutico adicional adecuado para realizar terapia de combinación.

15. Composición farmacéutica o uso de la reivindicación 14, en que dicho al menos un agente terapéutico adicional adecuado para realizar terapia de combinación se elige de moduladores de receptores de estrógenos, agentes citostáticos/citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de puntos de control del ciclo celular, inhibidores de angiogénesis, agentes terapéuticos dirigidos de anticuerpos monoclonales, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de serina-treonina quinasa, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de proteínas de choque térmico e inhibidores de farnesil transferasa.

16. Entidad química de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en la inhibición de al menos una enzima que usa ATP en un sujeto.

17. Formulación farmacéutica envasada que comprende una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 10-11 o 13-15, e instrucciones para usar la composición para tratar a un mamífero.

18. Formulación farmacéutica envasada de la reivindicación 17, en la que las instrucciones son para usar la composición farmacéutica para tratar a un paciente que padece una enfermedad sensible a la inhibición de al menos una enzima que usa ATP.

19. Entidad química de la reivindicación 16 o formulación envasada de la reivindicación 18, en las que dicha al menos una enzima que usa ATP se elige de una proteína quinasa humana; o se elige de AKT1, AKT2, AMP quinasa, AXL, AURORA-A, BMX, CDK2/ciclinaA, CDK2/ciclinaE, CHEK1, CHEK2, CK2, DYRK2, EGFR, EPHB4, FLT3, GSK3-, GSK3-, IGF1R, INSR, KDR, KIT, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MET, MSK2, NEK2, P70S6K1, PAK2, PDGFR-, PDK1, PIM1 quinasa, PLK1, ROCK2, RSK2, SYK, TIE2, TRKB, y ZAP70; o es AKT1.