ÁCIDOS 5-FENILAMINO-1,3,4-OXADIAZOL-2-ILCARBONILAMINO-4-FENOXI-CICLOHEXANCARBOXÍLICO SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA ACETIL COENZIMA A DIACILGLICEROL ACILTRANSFERASA.

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o una sal del mismo, en el que R1,

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la acetil-CoA(acetil coenzima A):diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1), procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, métodos para el tratamiento de los estados patológicos asociados a la actividad de la DGAT1, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos que se utilizarán para inhibir la DGAT1 en 5 los animales homeotermos tales como los humanos. En particular, esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa y la obesidad en los animales homeotermos tales como los humanos, más en particular al uso de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para usarlos en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa y la obesidad en los animales homeotermos tales como los humanos. 10

La acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) se encuentra en la fracción microsómica de las células. Cataliza la última reacción de la vía del fosfato de glicerol, que se considera que es la vía principal de síntesis de triglicéridos en las células al facilitar la unión de un diacilglicerol con un acil-CoA (CoA unido a un ácido graso), lo que da lugar a la formación del triglicérido. Aunque no está claro si la DGAT es la etapa limitante para la síntesis de los triglicéridos, cataliza la única etapa de la vía que se encarga de producir este tipo de molécula [Lehner y Kuksis (1996) 15 "Biosynthesis of triacylglycerols". Prog. Lipid Res. 35: 169-201].

Se han clonado y caracterizado dos genes de DGAT. Las dos proteínas codificadas catalizan la misma reacción, aunque no comparten ninguna homología de secuencia. El gen de DGAT1 se identificó mediante búsquedas de secuencias en bases de datos debido a su similitud con los genes de las acil-CoA:colesterol aciltransferasas (ACAT). [Cases et al. (1998) "Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in 20 triacylglycerol synthesis". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023]. Se ha encontrado actividad DGAT1 en muchos tejidos de mamíferos, incluidos los adipocitos.

Debido a la ausencia previa de sondas moleculares, se sabe poco sobre la regulación de la DGAT1. Se sabe que la DGAT1 está bastante inducida durante la diferenciación de los adipocitos.

Los estudios con ratones genosustituidos han indicado que los moduladores de la actividad de la DGAT1 25 serían valiosos para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y la obesidad. Los ratones con anulación de la DGAT1 (Dgat1-/-) son viables y capaces de sintetizar triglicéridos, como prueban la trigliceridemia normal en el ayuno y la composición normal del tejido adiposo. Los ratones Dgat1-l- tienen menos tejido adiposo que los ratones silvestres a nivel basal y son resistentes a la obesidad inducida por la dieta. La tasa metabólica es ~20% superior en los ratones Dgat1-/- que en los ratones silvestres, con dietas tanto normales como con alto contenido en grasas [Smith et al (2000) 30 "Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT". Nature Genetics 25: 87-90]. El aumento de la actividad física en los ratones Dgat1-/- explica en parte su mayor gasto energético. Los ratones Dgat1-/- también muestran un aumento de la sensibilidad a la insulina y un aumento del 20% en el ritmo de eliminación de la glucosa. La concentración de leptina disminuye un 50% en los ratones Dgat1-/- en consonancia con la disminución del 50% de la masa de grasa. 35

Cuando los ratones Dgat1-/- se cruzan con ratones ob/ob, la descendencia muestra el fenotipo ob/ob [Chen et al (2002) "Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase" J. Clin. Invest. 109:1049-1055], lo que indica que el fenotipo Dgat1-/- requiere que la vía de la leptina esté intacta. Cuando los ratones Dgat1-/- se cruzan con ratones Agouti se observa una disminución de la masa corporal con una concentración normal de glucosa y una disminución del 70% en la concentración de insulina en comparación con los ratones silvestres, agouti u 40 ob/ob/ Dgat1-/-.

El transplante de tejido adiposo desde un ratón Dgat1-/- a uno silvestre le confiere resistencia a la obesidad inducida por la dieta y mejora el metabolismo de la glucosa en estos ratones [Chen et al (2003) "Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase" J. Clin. Invest. 111: 1715-1722]. 45

Las solicitudes de patente internacional WO2004/047755 (Tularik y Japan Tobacco) y WO2005/013907 (Japan Tobacco y Amgen) describe heterociclos bicíclicos fusionados que contienen nitrógeno que son inhibidores de la DGAT-1. La patente japonesa JP2004-67635 (Otsuka Pharmaceuticals) describe compuestos fenílicos sustituidos con tiazolamido que están sustituidos adicionalmente con alquilfosfonatos y que inhiben la DGAT-1. La patente internacional WO2004/100881 (Bayer) describe compuestos bifenilamínicos sustituidos con imidazol, oxazol o tiazol que inhiben la 50 DGAT-1.

Nuestra solicitud de patente internacional PCT/GB2005/004726 en tramitación con la presente describe compuestos de oxadiazol que inhiben la DGAT-1, incluidos dos compuestos similares a los compuestos de fórmula (I) de más abajo. Algunos de los compuestos de la PCT/GB2005/004726 también presentan actividad contra la enzima ACAT. 55

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal del mismo, en el que

R1, R2 y R3 cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi.

Hemos encontrado que, en los compuestos tales como los de la fórmula (I) anterior, la ausencia de un 5 sustituyente en las posiciones 2 y 2' del anillo fenílico, tal y como se indicó anteriormente, conduce por lo general a una mejor selectividad por la enzima ACAT en comparación con los compuestos que llevan un sustituyente en alguna de las posiciones 2 o 2'.

Se apreciará que la fórmula (I) incluye compuestos en los que el grupo carboxi y el enlace oxi están tanto en disposición cis como en trans, en relación el uno con el otro, en el anillo ciclohexílico. 10

En esta memoria descriptiva, la terminología "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como ramificada, si bien las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas únicamente para la versión de cadena lineal. Se aplica un convenio análogo a otras terminologías genéricas. Salvo que se indique otra cosa, la terminología "alquilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 1 a 10 átomos de carbono, adecuadamente con 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente con 1 a 4 átomos de carbono. 15

En esta memoria descriptiva el término "alcoxi" significa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente en este documento, enlazado a un átomo de oxígeno.

Para evitar cualquier duda, debe entenderse que cuando en la presente especificación se califica un grupo como "ha sido definido anteriormente" o como "se le ha definido con anterioridad", dicho grupo incluye la primera y más extensa definición, así como cada una y todas las definiciones particulares para ese grupo. 20

Si no se ha mencionado antes, los sustituyentes optativos adecuados para un grupo particular son los mencionados para grupos similares en la presente memoria.

Un compuesto de fórmula (I) puede formar sales ácidas o básicas estables y, en tales casos, puede resultar apropiada la administración de un compuesto como una sal, y se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales tales como los que se describen a continuación. 25

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácidos tales como metanosulfonato, tosilato, α-glicerofosfato, fumarato, hidrocloruro, citrato, maleato, tartrato y (menos preferentemente) hidrobromuro. También son adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son las sales básicas tales como sal de grupo (I) (metal alcalino), sal de metal de grupo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

o una sal del mismo, en el que

R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, 5 trifluorometoxi y difluorometoxi.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que es un compuesto de fórmula (IA).

3 Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que es un 10 compuesto de fórmula (IB):

4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, en el que R2 se selecciona entre flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y difluorometoxi.

5 Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal del mismo, en el que R2 se selecciona entre 15 flúor, trifluorometoxi y difluorometoxi.

6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, en el que R2 es flúor.

7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo, en el que R1 es hidrógeno o flúor.

8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, en el que R3 es hidrógeno o flúor.

9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que se selecciona entre: 5

ácido cis-4-{4-[({5-[(3,4-difluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;

ácido cis-4-{4-[({5-[(3-cloro-4-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;

ácido cis-4-(4-{[(5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico;

ácido cis-4-(4-{[(5-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi) ciclohexanocarboxílico; 10

ácido cis-4-{4-[({5-[(3,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;

ácido cis-4-{4-[({5-[(4-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;

ácido cis-4-{4-[({5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;

ácido cis-4-(4-{[(5-{[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi) ciclohexanocarboxílico; 15

ácido cis-4-(4-{[(5-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico;

ácido cis-4-(4-{[(5-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi)ciclohexanocarboxílico;

ácido cis-4-{4-[({5-[(3-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;

ácido trans-4-(4-{[(5-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi) ciclohexanocarboxílico; 20

ácido trans-4-{4-[({5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;

ácido trans-4-{4-[({5-[(3-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;

ácido trans-4-{4-[({5-[(4-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;

ácido trans-4-(4-{[(5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenoxi) ciclohexanocarboxílico; 25

ácido trans-4-{4-[({5-[(3,4-difluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}carbonil)amino]fenoxi}ciclohexanocarboxílico;

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos.

10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento.

11. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal 30 farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarlo en la producción de una inhibición de la actividad de la DGAT1 en un animal homeotermo.

12. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarlo en el tratamiento de la diabetes sacarina y/o de la obesidad en un animal homeotermo. 35

13. Utilización de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para uso en la producción de una inhibición de la actividad de la DGAT1 en un animal homeotermo tal como un ser humano.

14. Utilización de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el medicamento es para el uso en el tratamiento de la diabetes sacarina y/o de la obesidad en un animal homeotermo tal como un ser humano. 40

15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o profármaco del mismo, que comprende una de las etapas siguientes (en el que todas las variables son como se definieron anteriormente para un compuesto de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa):

a) reacción de una amina de fórmula (2) con una sal de carboxilato de fórmula (3), en la que R es alquilo(C1-6) (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo), seguida de la hidrólisis del grupo R; 5

b) ciclación de un compuesto de fórmula (4) (en el que X es S u O), en el que R es alquilo(C1-6), seguida de la hidrólisis del grupo R;

y después, si es necesario: 10

1) retirar los grupos protectores; y/o

2) formar una sal.