5-AMINOALQUILO-PIRAZOLO[4,3-D]PIRIMIDINAS CON EFECTO INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTERASA V.

5-aminoalquilo-pirazolo[4,3-D]pirimidinas con efecto inhibidor de la fosfodiesterasa V La presente invención comprende 5-aminoalquilo-pirazolo[4,3-d]pirimidinas de la fórmula general (I) 5 en la cual los radicales R 1 a R 6 tienen el significado indicado en el texto, así como su utilización como medicamento, especialmente, como inhibidor de c-GMP-fosfodiesterasa. Ya se conocen desde hace años las sustancias con características inhibidoras de c-GMP-fosfodiesterasa. Se utilizan en caso de un nivel elevado de ciclo-guanosinmonofosfato (c-GMP) que atenta contra la salud, para producir su reducción. De esta manera se reducen los síntomas que surgen en el caso de un nivel de c-GMP elevado, como por 10 ejemplo, la inhibición o prevención de inflamación y la distensión muscular. Los inhibidores de c-GMPfosfodiesterasa se pueden utilizar especialmente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares así como de impotencia. Existen diferentes clases de compuestos moleculares conocidas por sus características de inhibición de c-GMPfosfodiesterasa. 15 Estos son, por un lado, quinazolinas, descritas, por ejemplo, en J.Med.Chem.36, pág. 3765 y ss. (1993) y en J.Med.Chem. 37, pág. 7106 y ss. (1994). Por otro lado también son adecuadas las pirazolopirimidinonas, como las descritas en la memoria WO 94/28902. En ella se describe la utilización de la clase de sustancia para el tratamiento de la impotencia. Otros inhibidores heterocíclicos de fosfodiesterasa V se describen en WO 01/18004, WO 99/28325, WO 98/17668, 20 Annu. Rep. Med. Chem. 31, 61 (1996), EP 0 579 496 A1, US 6,001,830, WO 96/16657, J. Med. Chem. 39, 1635 (1996), EP 0 349 239. La utilización de tieno[2,3-d]pirimidinas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares e impotencia están publicadas en la declaración alemana con la referencia 196 44 228.1. Por último, en la declaración alemana con la referencia 199 42 474.8 se describe la utilización de pirazolo [4,3­ 25 d]pirimidinas con la fórmula general Los sustituyentes R 1 a R 4 representan, a su vez, un grupo hidroxi, diferentes grupos alquilo, alcoxi o halógeno o hidrógeno. X es, o bien un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquileno con 5 a 12 átomos de C, un grupo fenilo o fenilmetilo o un grupo alquileno lineal o de cadena ramificada con 1 a 10 átomos de C, en el cual uno o dos grupos 30 CH2 pueden estar sustituidos por grupos -CH=CH, y en donde todos los grupos definidos para el sustituyente X están sustituidos de manera simple con un grupo -COOH-, C(O)O(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O) N(alquilo C1-C6)2 o -CN. 2 Es objeto de la presente invención presentar nuevos compuestos utilizados como medicamento, en donde se desea, especialmente, una utilización como c-GMP-fosfodiesterasa. Dicho objeto se logra con un compuesto de la fórmula en donde ES 2 367 704 T3 5 R 1 , R 2 son, o bien iguales o diferentes e independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8, R 3 , R 4 son, o bien iguales o diferentes e independientemente entre sí, hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C8 lineal o de cadena ramificada, un grupo alcoxi C1-C8 o halógeno, o forman junto con el átomo de C, al cual están enlazados, un anillo de 5-8 eslabones, que además de átomos de carbono eventualmente contiene uno o múltiples átomos de oxígeno, 10 R 5 , R 6 pueden ser iguales o diferentes e independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 lineal o de cadena ramificada, que puede estar sustituido con uno o múltiples grupos hidroxilo, alcoxi C1-C8, amina, mono(alquilo C1-C8)amina, di (alquilo C1-C8)amina, nitrilo, N-morfolino, fenilo, benzodioxol o piridilo, o ser un grupo cicloalquilo C4-C7, o formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados un anillo saturado heterocíclico, que eventualmente contiene uno o múltiples otros átomos de nitrógeno y/o oxígeno y está sustituido por uno o 15 múltiples grupos alquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C8, alquilol C1-C8, oligohidroxialquilo C1-C6, amino, mono(alquilo C1­ C8)-amino, di(alquilo C1-C8)amino, SO2R 7 o C(O)R 7 , R 7 es un grupo alquilo C1-C8, flúoralquilo C1-C8, un grupo benzodioxol, o un grupo fenilo eventualmente sustituido con grupos alquilo, halógeno o nitrilo. Se ha descubierto que las 5-aminoalquilo-pirazolo[4,3-d]pirimidinas de la fórmula (I) así como sus sales 20 fisiológicamente tolerables presentan características farmacológicas ventajosas. Sobre todo las moléculas de la fórmula general (I) presentan una inhibición específica de der c- GMPfosfodiesterasa. Por ello dichos compuestos son especialmente adecuados para el tratamiento de afecciones cardiovasculares, así como para el tratamiento y la terapia de impotencia manifiesta en disfunciones eréctiles. La determinación de la actividad biológica de los compuestos (I) acordes a la invención se lleva a cabo, por ejemplo, 25 según el método descrito en la memoria WO 93/06104. a su vez, se determina la afinidad de los compuestos acordes a la invención para la c-GMP y c-AMP-fosfodiesterasa a través de los valores IC50. El valor IC50 es, a su vez, la concentración del inhibidor, requerido para una inhibición del 50 % de la actividad enzimática. Las fosfodiesterasas utilizadas pueden ser aisladas según métodos conocidos, descritos, por ejemplo, por W.J. Thompson et al. en Biochem. 10, pág. 311 y ss. (1971). La realización de las pruebas puede llevarse a cabo, por 30 ejemplo, según los métodos modificados de "batch" (lote) de W.J. Thompson y M.M. Appleman, descritos en Biochem. 18, pág. 5228 y ss. (1979). La efectividad de los compuestos acordes a la invención de la fórmula (I) en el tratamiento y la terapia de disfunciones eréctiles se comprobó a través de la inhibición de las contracciones inducidas por la fenilefedrina en preparados de cuerpos cavernoso de conejos. A su vez, la comprobación de la actividad biológica se lleva a cabo, 35 de manera ventajosa, según el método de F. Holmquist et al. en J. Urol., 150, pág. 1310 a 1350 (1993). Los resultados ventajosos se pueden obtener si se utilizan los compuestos de la fórmula general (I), en los que los radicales R 1 a R 5 tienen el significado indicado a continuación. Los radicales R 1 , R 2 son diferentes y están seleccionados entre el conjunto conformado por hidrógeno y grupos alquilo (C1-C4) lineales o de cadena ramificada, en donde R 1 es, especialmente, un grupo metilo o etilo y R 2 es, especialmente, un grupo propilo o butilo. 3 ES 2 367 704 T3 Los radicales R 3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se encuentran en las posiciones 3 y 4 del anillo fenilo, son independientemente entre sí hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o de cadena ramificada, un grupo alcoxi (C1­ C6) lineal o de cadena ramificada o halógeno, o juntos forman un grupo propileno, butileno, pentileno, etilenoxi, metilenoxi o etilendioxi. Los radicales R 5 y R 6 son iguales o diferentes e independientemente entre sí son hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, insustituido o sustituido por uno o múltiples grupos hidroxi, metoxi, etoxi, nitrilo, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, piridilo, benzodioxol o N-morfolino, o es un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, o R 5 , R6 son junto con el átomo de nitrógeno, al cual están unidos, un anillo piperidinilo o piperazinilo, que eventualmente está sustituido por uno o múltiples grupos hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilamina C1-C2, -SO2-R 7 o -C(O)-R 7 , en donde R 7 es un grupo alquilo C1-C3, un grupo flúoralquilo C1-C3, un grupo fenilo sustituido por uno o múltiples grupos alquilo o nitrilo o un grupo benzodioxol. Los compuestos acordes a la invención son adecuados para la utilización como medicamento, asimismo, se pueden obtener medicamentos tanto humanos como así también veterinarios. En el caso de dichas utilizaciones, los compuestos acordes a la invención a menudo se utilizan en forma de sus sales fisiológicamente tolerables. Como tales son, en general, sales metálicas, por ejemplo, sales alcalinas o alcalinotérreas, y sales de amonio, por ejemplo, de amoníaco mismo o de aminas orgánicas. Otra forma preferida de sales en los compuestos acordes a la invención son las sales de adición de ácido. Éstas se pueden obtener con los procedimientos usuales conocidos por el especialista, por ejemplo, por conversión de los compuestos acordes a la invención con el ácido correspondiente en un disolvente inerte y un posterior aislamiento de la sal, por ejemplo, a través de la evaporación. Ejemplos de ácidos que producen sales fisiológicamente inocuas son, por un lado, ácidos inorgánicos, como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido de hidrógeno halogenado, por ejemplo, ácido de cloruro de hidrógeno o de bromuro de hidrógeno, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, o ácido sulfamínico. Además, también los ácidos orgánicos producen sales adecuadas.... [Seguir leyendo]

5 R 1 , R 2 son, o bien iguales o diferentes e independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8, R 3 , R 4 son, o bien iguales o diferentes e independientemente entre sí, hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C8 lineal o de cadena ramificada, un grupo alcoxi C1-C8 o halógeno, o forman junto con el átomo de C, al cual están enlazados, un anillo de 5-8 eslabones, que además de átomos de carbono eventualmente contiene uno o múltiples átomos de oxígeno, 10 R 5 , R 6 pueden ser iguales o diferentes e independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 lineal o de cadena ramificada, que puede estar sustituido con uno o múltiples grupos hidroxilo, alcoxi C1-C8, amina, mono(alquilo C1-C8)amina, di (alquilo C1-C8)amina, nitrilo, N-morfolino, fenilo, benzodioxol o piridilo, o ser un grupo cicloalquilo C4-C7, o formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados un anillo saturado heterocíclico, que eventualmente contiene uno o múltiples otros átomos de nitrógeno y/o oxígeno y está sustituido por uno o 15 múltiples grupos alquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C8, alquilol C1-C8, oligohidroxialquilo C1-C6, amino, mono(alquilo C1­ C8)-amino, di(alquilo C1-C8)amino, -SO2R 7 o -C(O)R 7 , R 7 es un grupo alquilo C1-C8, flúoralquilo C1-C8, un grupo benzodioxol, o un grupo fenilo eventualmente sustituido con grupos alquilo, halógeno o nitrilo. 2. Compuesto acorde a la reivindicación 1, caracterizado porque R 1 , R 2 son diferentes y están seleccionados entre 20 el conjunto conformado por hidrógeno y grupos alquilo (C1-C4) lineales o de cadena ramificada, en donde R 1 es, especialmente, un grupo metilo o etilo y R 2 es, especialmente, un grupo propilo o butilo, R 3 y R 4 son iguales o diferentes, se encuentran en las posiciones 3 y 4 del anillo fenilo, independientemente entre sí son hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o de cadena ramificada, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o de cadena ramificada o halógeno, o juntos forman un grupo propileno, butileno, pentileno, etilenoxi, metilenoxi o etilendioxi, 25 R 5 y R 6 son iguales o diferentes e independientemente entre sí son hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, insustituido o sustituido por uno o múltiples grupos hidroxi, metoxi, etoxi, nitrilo, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, piridilo, benzodioxol o N-morfolino, o es un grupo ciclopentilo o ciclohexilo, o R 5 , R 6 son junto con el átomo de nitrógeno, al cual están unidos, un anillo piperidinilo o piperazinilo, que eventualmente está sustituido por uno o múltiples grupos hidroxi, hidroxicarbonilo, alquilamina C1-C2, -SO2-R 7 o -C(O)-R 7 , en donde R 7 es un grupo alquilo 30 C1-C3, un grupo flúoralquilo C1-C3, un grupo fenilo sustituido por uno o múltiples grupos alquilo o nitrilo o un grupo benzodioxol. 3. 7-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)-5-(3-hidroxipropilaminometil)-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina, 7-(3cloro-4-metoxibenzilamino)-5-(4-hidroxipiperidinometil)-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina,7-(3-cloro-4metoxibenzilamino)-5-(2-hidroxietilaminometil)-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d] pirimidina, 7-(3-cloro-4­ metoxibenzilamino)-5-(N-(2-hidroxietil)-piperazinometil)-1-metil-3-propil-1H-pirazolo