4-(ARIL-X-FENIL)-1H-PIRIDIN-2-ONAS 1,3-DISUSTITUIDAS.

El presente invento se refiere a nuevos derivados de piridinona que son moduladores alostéricos positivos del subtipo 2 de receptores metabotrópicos de glutamato ("mGluR2") y que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con una disfunción por glutamato y de enfermedades en que está implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. El invento también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones, y a dichos compuestos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos en que está implicado mGluR2. Fundamento del invento ES 2 365 966 T3 El glutamato es el principal neurotransmisor aminoácido del sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato desempeña un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria, pero también en la percepción sensoria, el desarrollo de la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración, y la regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de diversas enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, en las que hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica. El glutamato media en la neurotransmisión sináptica a través de la activación de canales de los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluRs), y los receptores de NMDA, AMPA y kainato que son responsables de una rápida transmisión excitadora. Además, el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica. El glutamato activa los mGluRs a través de la unión al gran dominio extracelular amino-terminal del receptor, aquí llamado el sitio de unión ortostérico. Esta unión provoca en el receptor un cambio conformacional que da lugar a la activación de la proteína G y las vías de señalización intracelulares. El subtipo mGluR2 está negativamente acoplado a la adenilato ciclasa a través de la activación de la proteína Gi, y su activación conduce a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (CNS; del inglés, central nervous system), los receptores mGluR2 son abundantes, principalmente a lo largo del córtex, regiones talámicas, el bulbo olfatorio accesorio, el hipocampo, la amígdala, el núcleo caudado-putamen y el núcleo accumbens. Se mostró en pruebas clínicas que la activación de mGluR2 era eficaz para tratar trastornos de ansiedad. Además, se mostró que la activación de mGluR2 era eficaz en diversos modelos animales, lo que representaba un posible nuevo planteamiento terapéutico para el tratamiento de la esquizofrenia, la epilepsia, la adicción/dependencia de drogas, la enfermedad de Parkinson, el dolor, trastornos del sueño y la enfermedad de Huntington. Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que se centran en mGluRs son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia ya que son compuestos estructuralmente análogos al glutamato. Una nueva senda para desarrollar compuestos selectivos que actúen en mGluRs es identificar compuestos que actúen a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor por unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico muy conservado. Recientemente han surgido moduladores alostéricos positivos de mGluRs como nuevos elementos farmacológicos que ofrecen esta atractiva alternativa. Se han descrito varios compuestos como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. En los Documentos WO2004/092135 (NPS & Astra Zeneca), WO2004/018386, WO2006/014918 y WO2006/015158 (Merck), WO2001/56990 (Eli Lilly) y WO2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica) se describen, respectivamente, derivados de fenilsulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetilsulfonamida y piridinona como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Ninguno de los compuestos específicamente ahí descritos está estructuralmente relacionado con los compuestos del presente invento. Se demostró que dichos compuestos no activan el receptor por sí mismos. En vez de ello, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato que provoca por sí una respuesta mínima. Un análisis mutacional ha demostrado inequívocamente que la unión de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no tiene lugar en el sitio ortostérico sino en un sitio alostérico situado dentro de la región de siete dominios transmembranales del receptor. Datos sobre animales están sugiriendo que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 ejercen efectos en modelos de ansiedad y psicosis, similares a los obtenidos con agonistas ortostéricos. Se mostró que los moduladores alostéricos de mGluR2 son activos en el sobresalto potenciado por el miedo y en modelos de ansiedad con hi­ 2 pertermia provocada por estrés. Además, se mostró que dichos compuestos son activos en la inversión de la hiperlocomoción provocada por ketamina o anfetamina y en la inversión de la alteración, provocada por anfetamina, de la inhibición prepulso de los modelos de esquizofrenia con efecto de sobresalto acústico (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283). Recientes estudios con animales revelan además que la 2-bifenil-indanona (BINA), un modulador alostérico positivo selectivo del subtipo 2 de receptores metabotrópicos de glutamato, bloquea un modelo de psicosis por drogas alucinógenas, lo que apoya la estrategia de dirigirse a receptores mGluR2 para tratar la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484). Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta al glutamato, pero se ha mostrado también que potencian la respuesta a agonistas ortostéricos de mGluR2, tales como LY379268 y DCG-IV. Estos datos proporcionan evidencia de aún otro nuevo planteamiento terapéutico para tratar las anteriormente mencionadas enfermedades neurológicas y psiquiátricas en que está implicado mGluR2, en el que se usaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2. Los compuestos del presente invento son superiores a los compuestos descritos en la solicitud EP nº 07103654 ya que muestran una mayor potencia in vitro y una farmacocinética in vivo mejorada, particularmente niveles cerebrales potenciados. Descripción detallada del invento El presente invento se refiere a compuestos que tienen actividad de modulador del receptor 2 metabotrópico de glutamato, compuestos que tienen la Fórmula (I) y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en que R 1 es alquilo C1-6; o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo o trifluorometoxilo; R 2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo; R 3 es hidrógeno o halo; X es O, S, SO, SO2 o CF2; y Ar es fenilo no sustituido; piridinilo no sustituido; o fenilo o piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C1-3 y (CH2)n-CO2H, en que n = 0, 1 o 2; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, con tal de que, cuando R 3 sea 2-fluoro, Ar no sea entonces 3-piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-3. En una realización, el invento se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en que R 1 es 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil)metilo o 2-(ciclopropil)-1-etilo; R 2 es cloro o trifluorometilo; R 3 es hidrógeno, cloro o fluoro; X es O; y ES 2 365 966 T3 Ar es piridinilo sustituido con al menos un metilo, o fenilo sustituido con COOH o hidroxi-alquilo C1-3; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el invento se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en que R 1 es 1-butilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil)metilo o 2-(ciclopropil)-1-etilo; 3 R 2 es cloro; R 3 es cloro o fluoro; X es O; y Ar es 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo o 2,6-dimetilpiridin-4-ilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el invento se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en que R 1 es 1-butilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil)metilo o 2-(ciclopropil)-1-etilo; R 2 es cloro; R 3 es 3-cloro o 3-fluoro; X es O; y ES 2 365 966 T3 Ar es 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo o 2,6-dimetilpiridin-4-ilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La anotación... [Seguir leyendo]

o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en que 5 R 1 es alquilo C1-6; o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo o trifluorometoxilo; R 2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo; R 3 es hidrógeno o halo; X es O, S, SO, SO2 o CF2; y 10 Ar es fenilo no sustituido; piridinilo no sustituido; o fenilo o piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C1-3 y (CH2)n ­ CO2H, en que n = 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, con tal de que, cuando R 3 sea 2-fluoro, Ar no sea entonces 3-piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-3. 15 2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en que, R 1 es 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil)metilo o 2-(ciclopropil)-1-etilo; R 2 es cloro o trifluorometilo; R 3 es hidrógeno, cloro o fluoro; X es O; y 20 Ar es piridinilo sustituido con al menos un metilo, o fenilo sustituido con COOH o hidroxi-alquilo C1-3; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en que R 1 es 1-butilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil)metilo o 2-(ciclopropil)-1-etilo; R 2 es cloro; 25 R 3 es cloro o fluoro; X es O; y ES 2 365 966 T3 Ar es 2-metilpiridin-4-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo o 2,6-dimetilpiridin-4-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en que dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: 1-butil-3-cloro-4-[4-(2-metilpiridin-4-iloxi)-fenil]-1H-piridin-2-ona, 1-butil-3-cloro-4-[2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-iloxi)-fenil]-1H-piridin-2-ona, 3-cloro-1-ciclopropilmetil-4-[4-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)-3-fluoro-fenil]-1H-piridin-2-ona, Ácido 4-[4-(1-butil-3-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-fenoxi]-benzoico, y 31 ES 2 365 966 T3 1-ciclopropilmetil-4-[4-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona. 5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 para uso como un medicamento. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 5 para uso en el tratamiento o prevención de un estado de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 5 para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del humor, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia. 9. Un compuesto o composición de acuerdo con la Reivindicación 8, en que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático (PTSD), fobia social y otras fobias; o en que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico provocado por sustancias; o en que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad y trastorno esquizotípico, esquizoide; o en que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicótico provocado por alcohol, dependencia de anfetamina, abstinencia de anfetamina, dependencia de cocaína, abstinencia de cocaína, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides; o en que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la alimentación seleccionado del grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; o en que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del humor seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del humor provocado por sustancias; o en que el trastorno del sistema nervioso central es migraña; o en que el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de pequeño mal, estado epiléptico de gran mal, epilepsia parcial con o sin deterioro de la consciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia; o en que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente provocado por sustancias, demencia, demencia debida a una enfermedad por el VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente provocada por sustancias y deterioro cognitivo leve. 10. Un compuesto o composición de acuerdo con la Reivindicación 8, en que el trastorno de la infancia es un trastorno de déficit de atención/hiperactividad. 11. Un compuesto o composición de acuerdo con la Reivindicación 8, en que el trastorno del sistema nervioso central es seleccionado del grupo de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un agonista ortostérico de mGluR2 para uso en el tratamiento o prevención de un estado como el citado en cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 11. 32