Una composición farmacéutica tópica que comprende un compuesto medicamento modificador de la respuesta inmune que es estable a la esterilización y apropiado para aplicación tópica directamente a sitios del tejido donde la dermis ha sido rota;

caracterizada porque el compuesto medicamento es 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 4-amina (imiquimod) esterilizado por exposición a radiación de haz de electrones.

Formulaciones estériles que modifican la respuesta inmune y métodos.

Ímbito de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para administración tópica de medicamentos que modifican la respuesta inmune.

Antecedentes

En años recientes ha habido un esfuerzo importante para descubrir nuevos compuestos medicamentos que actúen estimulando ciertos aspectos clave del sistema inmune, así como suprimiendo ciertos otros aspectos (véanse, e. g., las patentes de Estados Unidos números 6.039.969 y 6.200.592) . Estos compuestos, referidos a veces como modificadores de la respuesta inmune (MRI) , parecen actuar a través de mecanismos del sistema inmune básico conocidos como receptores de tipo Toll para inducir la biosíntesis de citocina seleccionada y se pueden usar para tratar una amplia variedad de enfermedades y estados de salud. Por ejemplo, ciertos MRI pueden ser útiles para tratar enfermedades virales (e. g., virus del papiloma humano, hepatitis, herpes) , neoplasias (e. g., carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica) y enfermedades mediadas por TH2 (e. g., asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica) , y también son útiles como coadyuvantes de vacunas. A diferencia de muchos compuestos antivirales o antitumorales convencionales, el principal mecanismo de acción de los MRI es indirecto, estimulando el sistema inmune para reconocer y tomar la acción apropiada frente a un patógeno.

Muchos de los compuestos MRI son derivados de amina de imidazoquinolina (véase, e. g., la patente de Estados Unidos nº 4.689.338) , pero también se conoce ahora un número de otras clases de compuestos (véanse, e. g., las patentes de Estados Unidos números 5.446.153; 6.194.425 y 6.110.929) .

Composiciones farmacéuticas que contienen compuestos MRI están descritas en las patentes de Estados Unidos números 5.238.944; 5.939.090 y 6.425.776; la patente europea 0 394 026; y la publicación de patente de Estados Unidos 2003/0199538. El compuesto MRI 1- (2-metilpropil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina, también conocido como imiquimod, ha sido comercializado en una formulación tópica, ALDARA, para el tratamiento de queratosis actínica, carcinoma de células basales o verrugas anogenitales asociadas con el virus del papiloma humano.

El compuesto MRI 2-metil-1- (2-metilpropil) -1H-imidazo (4, 5-c) [1, 5]naftiridin-4-amina, también conocido como sotirimod, ha sido descrito en el documento EP 1 512 685 para el tratamiento de infecciones virales y la inducción de la biosíntesis de citocina.

El resiquimod (4-amino-a, a-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4, 3-c]quinolina-1-etanol) , como se describe en el documento EP 582 581, es otros miembro de la familia de la imidazoquinolina de modificadores de la respuesta inmune.

No obstante, la aportación de beneficio terapéutico por la aplicación tópica de un compuesto MRI para el tratamiento de un estado de salud particular en un lugar particular o de un tejido particular puede estar impedida por varios factores tales como, por ejemplo, degradación química del compuesto MRI y/u otros ingredientes y la inestabilidad física de la composición (e. g., separación de componentes, espesamiento, precipitación o aglomeración del ingrediente activo, y los similares) .

Por lo tanto, hay una necesidad continua de nuevas y/o mejoradas formulaciones de MRI.

Sumario

Se cree que los compuestos MRI administrados tópicamente tienen varios usos beneficiosos (tales como, e. g., curar úlceras del pie diabético y reducir cicatrices de traumas o cirugía) donde la composición se aplica a piel expuesta o recientemente rota. No obstante, una dificultad para hacer esto es que para tales usos puede ser necesario que la composición sea estéril, y los procedimientos de esterilización pueden degradar muchos compuestos MRI y/o las composiciones que los contengan.

Se ha encontrado ahora que se puede hacer una composición farmacéutica tópica que comprende un compuesto medicamento modificador de la respuesta inmune que sea estable a la esterilización y apropiada para aplicación tópica.

En un aspecto, la presente invención crea una composición farmacéutica tópica que comprende un compuesto medicamento modificador de la respuesta inmune que sea estable a la esterilización y apropiada para aplicación tópica directamente a los sitios del tejido donde la dermis ha sido rota; en la que el compuesto medicamento es imiquimod (1- (2-metilpropil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina) y en la que la composición ha sido esterilizada usando radiación de haz de electrones.

En otro aspecto, la presente invención crea una composición envasada que incluye un material de envase y la anterior composición farmacéutica encerrada dentro del material de envase en la que la composición envasada ha sido finalmente esterilizada.

En otro aspecto, la presente invención crea un método de esterilizar la anterior composición farmacéutica o la anterior composición envasada, que comprende la etapa de irradiar la composición con radiación de haz de electrones a una dosis esterilizadora suficiente para conseguir un nivel de aseguramiento de la esterilidad de al menos 10-3.

El término “comprende” y sus variaciones no tienen un significado limitante donde estos términos aparezcan en la descripción y las reivindicaciones.

Como se usan en esta invención, “un, uno, una”, “el, la”, “al menos un, uno, una” y “uno, una o más” se usan de forma intercambiable. Así, por ejemplo, un complejo que comprenda “un” conservante se puede interpretar que significa que el complejo incluye “uno o más” conservantes. Similarmente, una composición que comprenda “un” complejo se puede interpretar que significa que la composición incluye “uno o más” complejos.

También en esta invención, las enumeraciones de intervalos numéricos por los extremos incluyen todos los números subsumidos dentro de ese intervalo (e. g., 1 a 5 incluye 1, 1, 5, 2, 2, 75, 3, 3, 80, 4, 5, etc.) .

El anterior sumario de la presente invención no está destinado a describir cada realización descrita o cada implementación de la presente invención. La descripción que sigue ejemplifica más particularmente realizaciones ilustrativas. En diversos lugares por toda la solicitud, se proporciona orientación a través de listas de ejemplos, los cuales ejemplos se pueden usar individualmente y en diversas combinaciones. En cada caso, la lista enumerada sirve sólo como un grupo representativo y no debería ser interpretada como una lista exclusiva.

Descripción detallada de las realizaciones ilustrativas de la invención Composiciones tópicas esterilizadas que contienen MRI no han sido presentadas previamente. La crema que contiene el MRI imiquimod, no obstante, se ha encontrado sorprendentemente que es esterilizable y mucho más estable a la esterilización que muchos otros compuestos MRI.

El método de esterilizar composiciones de imiquimod es usando una radiación de haz de electrones o haz-e. Esto es sorprendente en parte porque la esterilización por irradiación de productos medicamentos es muy conocido que produce degradación y ha impulsado a la FDA a promulgar una decisión de que todos los productos medicamentos irradiados serán tratados como nuevos productos medicamentos, requiriendo el sometimiento y aprobación de un NDA (21 C.F.R. § 310.502) . No obstante, se ha encontrado que la esterilización por radiación usando un haz de electrones es un método preferido en el caso de formulaciones de imiquimod.

En un aspecto, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica tópica que comprende un compuesto medicamento modificador de la respuesta inmune que es estable a la esterilización y apropiado para aplicación tópica directamente a sitios del tejido donde la dermis ha sido rota; en la que el compuesto medicamento es imiquimod y en la que la composición ha sido esterilizada por exposición a radiación de haz de electrones.

Como se usa en esta invención, una composición farmacéutica que ha sido esterilizada tiene un Nivel de Aseguramiento de la Esterilidad (SAL, por sus siglas en inglés) de al menos 10-3. Para ciertas realizaciones, el SAL es 10-3. Para ciertas realizaciones, el SAL es al menos 10-6. Para ciertas realizaciones, el SAL es 10-6. El SAL es la probabilidad de que cualquier unidad de producto... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica tópica que comprende un compuesto medicamento modificador de la respuesta inmune que es estable a la esterilización y apropiado para aplicación tópica directamente a sitios del tejido donde la dermis ha sido rota; caracterizada porque el compuesto medicamento es 1- (2-metilpropil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin4-amina (imiquimod) esterilizado por exposición a radiación de haz de electrones.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque cualquier impureza única del medicamento está presente en una cantidad no mayor que 0, 3 por ciento en peso del compuesto imiquimod, y el peso total de las impurezas del medicamento es no mayor que 1 por ciento del peso del compuesto imiquimod.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, caracterizada porque el peso total de las impurezas del medicamento es no mayor que 0, 5 por ciento del peso del compuesto imiquimod.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, caracterizada porque el peso total de las impurezas del medicamento es no mayor que 0, 3 por ciento del peso del compuesto imiquimod.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada porque cualquier impureza única del medicamento está presente en una cantidad no mayor que 0, 1 por ciento en peso del compuesto imiquimod.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la cantidad total de imiquimod está entre 0, 1 y 9 por ciento en peso, basado en el peso total de la composición.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, caracterizada porque la cantidad total de imiquimod está entre 0, 5 y 9 por ciento en peso, basado en el peso total de la composición.

8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la composición comprende además un conservante.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, caracterizada porque el conservante se selecciona del grupo que consiste en metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, y sus mezclas.

10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la composición es una crema que comprende una fase oleosa y una fase acuosa mezcladas, comprendiendo la composición alrededor de 4, 5 hasta alrededor de 5, 5 por ciento del compuesto imiquimod, alrededor de 20 hasta alrededor de 30 por ciento de ácido isoesteárico, alrededor de 1, 0 por ciento hasta alrededor de 2, 1 por ciento de alcohol bencílico, alrededor de 0, 5 por ciento hasta alrededor de 2, 5 por ciento de alcohol cetílico, alrededor de 1 por ciento hasta alrededor de 3, 5 por ciento de alcohol estearílico, alrededor de 2 por ciento hasta alrededor de 4 por ciento de vaselina, alrededor de 3 por ciento hasta alrededor de 4 por ciento de polisorbato 60, alrededor de 0, 4 por ciento hasta alrededor de 0, 8 por ciento de monoestearato de sorbitán, alrededor de 1 por ciento hasta alrededor de 3 por ciento de glicerina, alrededor de 0, 18 por ciento hasta alrededor de 0, 22 por ciento de metilparabeno, alrededor de 0, 018 por ciento hasta alrededor de 0, 022 por ciento de propilparabeno, alrededor de 0, 0 hasta alrededor de 1, 0 por ciento de goma xantana y alrededor de 50 hasta alrededor de 55 por ciento de agua purificada, estando basados todos los porcentajes en el peso total de la composición.

11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la viscosidad es al menos 2.000 mPa.s y no mayor que 35.000 mPa.s.

12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el pH es estable.

13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el pH es no menor que 4 y no mayor que 5, 5.

14. Una composición envasada que incluye un material de envase y la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 encerrada dentro del material de envase, caracterizada porque la composición envasada ha sido finalmente esterilizada.

15. La composición envasada de la reivindicación 14, caracterizada porque el material de envase es un estratificado multicapas.

16. La composición envasada de la reivindicación 15, caracterizada porque el estratificado multicapas comprende una capa de contacto, una capa exterior y una capa de barrera para la humedad dispuesta entre la capa de contacto y la capa exterior.

17. La composición envasada de la reivindicación 16, caracterizada porque la capa de barrera para la humedad comprende una hoja de metal.

18. La composición envasada de la reivindicación 16 o la reivindicación 17, caracterizada porque la capa de contacto comprende un copolímero de acrilonitrilo-acrilato de metilo.

19. La composición envasada de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizada porque el material de envase está en forma de una bolsita de un solo uso.

20. La composición envasada de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizada porque la composición envasada es crema de imiquimod en una bolsita de un solo uso.

21. La composición envasada de la reivindicación 20, caracterizada porque el material de envase es un tubo.

22. La composición envasada de la reivindicación 21, caracterizada porque el tubo es de un solo uso.

23. La composición envasada de la reivindicación 21, caracterizada porque el tubo es multiusos.

24. La composición envasada de una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizada porque el tubo es un tubo de aluminio.

25. La composición envasada de la reivindicación 24, caracterizada porque el tubo de aluminio tiene un revestimiento de laca fenólica epoxídica.

26. La composición envasada de una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizada porque el tubo está compuesto de un estratificado multicapas, comprendiendo el estratificado multicapas una capa de contacto, una capa exterior y una capa de barrera para la humedad dispuesta entre la capa de contacto y la capa exterior.

27. Un método de esterilizar la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o la composición envasada de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26, que comprende la etapa de irradiar la composición con radiación de haz de electrones a una dosis esterilizadora suficiente para conseguir un nivel de aseguramiento de la esterilidad de al menos 10-3.

28. El método de la reivindicación 27, caracterizado porque el nivel de aseguramiento de la esterilidad es 10-6.

29. El método de la reivindicación 27 o la reivindicación 28, caracterizado porque la dosis esterilizadora es al menos 10 kGy.

30. El método de la reivindicación 27 o la reivindicación 28, caracterizado porque la dosis esterilizadora es al menos 25 kGy.