Método y composición para el tratamiento de trastornos inflamatorios.

Una composición farmacéutica homogénea para ser usada en el tratamiento de un trastorno inflamatorio,

que comprende un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamínico elegido entre el grupo que comprende azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un esteroide elegido entre alclometasona, beclometasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, deflazacort, dexametasona, valerato de diflucortolona, fluocinonida, fluocortolona, fluprednideno, flurometolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, mometasona, prednisolona, rimexolona, triamcinolona y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos, en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, y un liposoma de lípido polar, siempre y cuando el ingrediente activo no sea cetirizina, en donde la concentración de ingrediente activo en el vehículo acuoso es sustancialmente similar, tanto si está localizado dentro como si está fuera de las estructuras liposómicas, y varía en ± 20 % cuando se comparan las concentraciones dentro y fuera de las estructuras liposómicas a temperatura ambiente y presión atmosférica.

Método y composición para el tratamiento de trastornos inflamatorios Campo de la invención.

Esta invención se refiere a composiciones para ser usadas en métodos para el tratamiento de trastornos inflamatorios.

Fundamento y técnica anterior.

Hay muchas enfermedades o trastornos que son de naturaleza inflamatoria. Las enfermedades inflamatorias que afectan a la población incluyen el asma, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis, conjuntivitis y dermatitis.

La inflamación es también una causa común de dolor. El dolor inflamatorio puede surgir por muchas razones, tales como una infección, una intervención quirúrgica u otro traumatismo. Por otra parte, se sabe que varias enfermedades, entre las se que incluyen tumores malignos y enfermedades cardiovasculares, tienen componentes inflamatorios que se suman a la sintomatología de los pacientes.

El asma es una enfermedad de las vías respiratorias que contiene elementos tanto de inflamación como de broncoconstricción. Los regímenes de tratamiento para el asma están basados en la gravedad de la condición. Los casos leves no son sometidos a tratamiento o son sólo tratados con [beta]-agonistas inhalados que afectan al elemento de la broncoconstricción, mientras que los pacientes con asma más grave típicamente son tratados de forma regular con corticosteroides inhalados que en gran medida son de naturaleza antiinflamatoria. Una nueva terapia preventiva para el asma actúa bloqueando la producción de leucotrienos y citocinas proinflamatorias a través de la inhibición de la enzima 5-lipoxigenasa.

Las rinitis alérgica y no alérgica son trastornos comunes que afectan a aproximadamente el 30 % de la población. La rinitis tiene un considerable impacto sobre la calidad de vida. De hecho, se considera que la rinitis afecta a la calidad de vida más que, por ejemplo, el asma.

La fiebre del heno y la rinitis alérgica perenne se caracterizan por estornudos, rinorrea, congestión nasal, prurito, conjuntivitis y faringitis. En la rinitis perenne, la obstrucción nasal crónica es a menudo importante y puede extenderse a la obstrucción de la trompa de Eustaquio.

Los antihistamínicos orales o locales son tratamientos de primera línea, y los esteroides nasales tratamientos de segunda línea para la rinitis. Para la mayoría de los pacientes, los corticosteroides tópicos y los agentes antihistamínicos de acción prolongada proporcionan un alivio significativo de los síntomas. Los antihistamínicos pueden también afectar a reacciones de hipersensibilidad no mediadas inmunológicamente (no IgE) tales como rinitis no alérgica, asma inducida por el ejercicio, urticaria por frío, e hiperreactividad bronquial inespecífica.

Los principales efectos clínicos de los antihistamínicos incluyen la disminución de los estornudos y la rinorrea. Sin embargo, el bloqueo nasal parece ser menos sensible. La administración local de antihistamínicos (tales como azelastina y levocabastina) tiene ventajas, incluyendo un inicio rápido de la acción y menos efectos secundarios.

El dolor inflamatorio puede reducirse por la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX) . La enzima COX existe en dos formas, una que se expresa constitutivamente en muchas células y tejidos (COX-1) , y otra que es inducida por estímulos proinflamatorios, tales como las citocinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2) .

Las COXs metabolizan el ácido araquidónico para dar la prostaglandina intermedia inestable H2 (PGH2) . La PGH2 se sigue metabolizando para dar otras prostaglandinas entre las que se incluyen PGE2, PGF2 (X5 PGD2, prostaciclina y tromboxano A2. Se sabe que estos metabolitos del ácido araquidónico tienen una pronunciada actividad fisiológica y fisiopatológica incluyendo efectos proinflamatorios.

Se sabe que la PGE2 en particular es un fuerte mediador proinflamatorio, y también se sabe que induce fiebre y dolor. En consecuencia, se han desarrollado numerosos fármacos con el fin de inhibir la formación de PGE2, incluyendo "NSAIDs" (antiinflamatorios no esteroideos) y "coxibs" (inhibidores de COX-2 selectivos) .

Estos fármacos actúan principalmente mediante la inhibición de la COX-1 y/o la COX-2, reduciendo así la formación de PGE2.

Los leucotrienos (LTs) se forman a partir del ácido araquidónico mediante un conjunto de enzimas distintas de las de la ruta de la COX/PGES. La enzima clave en la biosíntesis de los leucotrienos es la 5-lipoxigenasa (5 -LO) , que en una reacción de dos pasos cataliza la formación de LTA4 a partir del ácido araquidónico. El leucotrieno A4 puede seguir metabolizándose a leucotrieno B4, una reacción catalizada por LTA4 hidrolasa. La biosíntesis de leucotrienos celulares depende de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) , una proteína unida a la membrana que se une al ácido araquidónico y facilita la reacción de la 5-lipoxigenasa. Se sabe que el leucotrieno B4 es un fuerte mediador proinflamatorio, mientras que los leucotrienos que contienen cisteinilo C4, D4 y E4 (CysLTs) son

broncoconstrictores y mediadores proinflamatorios muy potentes que han sido implicados en la patobiología del asma y la inflamación. Por tanto, los inhibidores 5-LO y antagonistas de los receptores 1 y 2 de leucotrienos que contienen cisteinilo comercializados representan dos nuevas clases de tratamiento anti-inflamatorio, mientras que el desarrollo de inhibidores de FLAP comercializados, inhibidores de la hidrolasa del leucotrieno A4, antagonistas del receptor de leucotrieno B4 pueden proporcionar otras nuevas clases de tratamientos anti-inflamatorios.

La fosfodiesterasa tipo 4 (PDE 4) desempeña un importante papel en la modulación de la actividad de las células que intervienen en los procesos inflamatorios que ocurren en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma. Los inhibidores de PDE4 representan una nueva clase de fármacos que tienen el potencial de inhibir la broncoconstricción, así como inhibir la actividad de células inflamatorias (incluyendo la inhibición de la producción de leucotrienos) .

Los liposomas (también conocidos como vesículas lipídicas) son partículas coloidales que se preparan a partir de moléculas de lípidos polares derivados bien sea de fuentes naturales o bien de síntesis química. Tales estructuras esféricas cerradas compuestas de bicapas lipídicas curvadas, se usan típicamente para atrapar fármacos, que son con frecuencia citotóxicos, con el fin de reducir la toxicidad y/o aumentar la eficacia. Los preparados de fármacos atrapados en liposomas se proporcionan a menudo en forma seca (por ejemplo, liofilizados) , que posteriormente se reconstituye con una solución acuosa inmediatamente antes de su administración. Esto se hace con el fin de minimizar la posibilidad de fugas de, por ejemplo, fármaco citotóxico en solución acuosa, reduciendo así el efecto de atrapamiento del liposoma.

Los liposomas se han empleado también para encapsular diversos compuestos de fármaco para suministrar por vía nasal, con el fin de mejorar la biodisponibilidad o como coadyuvante. Los medicamentos que cabe mencionar incluyen la vacuna contra el tétanos, insulina, desmopresina e hidrocloruro de difenhidramina (ver Türker et al, Review Article: Nasal Route and Drug Deliver y Systems, Pharm. World ScL5 2004; 26, 137-142 y las referencias citadas en el mismo) , así como la ciprofloxacina, CM3 y salbutamol (véase Desai et al, A Facile Method of Deliver y of Liposomes by Nebulization, J. Control Release, 2002; 84, 69-78) .

Se ha administrado por vía tópica cetirizina atrapada en liposomas para evaluar la actividad antihistamínica periférica y la absorción sistémica en un modelo de conejo (Elzainy et al, Cetirizine from Topical Phosphatidylcoline-Hydrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004; 6, 1-7, véase también Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005; 31, 281-291) .

Composiciones farmacéuticas homogéneas que contienen cetirizina y un liposoma de lípidos polares han sido descritas en la solicitud de patente internacional WO 2005/107711.

También se ha estudiado el comportamiento lipófilo de la cetirizina en sistemas de liposomas de fosfatidilcolina acuosos tamponados (Plemper van Balen G et al, Lipophilicity behaviour of the zwiterionic antihistamine cetirizine in phosphatidyl-choline liposomes/water Systems, Pharm Res. 2001; 18, 694-701) .

Ejemplos de otras formulaciones que, entre otros, comprenden ngredientes activos encapsulados en liposomas se discuten en los documentos US 4.427.649, EP 0249561, WO 00/38681, US 4.839.175 y WO 98/00111.

Iwanaga et al. (2000) Biological and Pharmaceutical Bulletin, vol. 23 Nº 3, 323 -326 describen una... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica homogénea para ser usada en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, que comprende un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamínico elegido entre el grupo que comprende azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un esteroide elegido entre alclometasona, beclometasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, deflazacort, dexametasona, valerato de diflucortolona, fluocinonida, fluocortolona, fluprednideno, flurometolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, mometasona, prednisolona, rimexolona, triamcinolona y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos, en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, y un liposoma de lípido polar, siempre y cuando el ingrediente activo no sea cetirizina, en donde la concentración de ingrediente activo en el vehículo acuoso es sustancialmente similar, tanto si está localizado dentro como si está fuera de las estructuras liposómicas, y varía en ± 20 % cuando se comparan las concentraciones dentro y fuera de las estructuras liposómicas a temperatura ambiente y presión atmosférica.

2. Una composición para su uso según la reivindicación 1, que incluye además un tampón farmacéuticamente aceptable capaz de proporcionar un pH de 4 a 8.

3. Una composición para su uso según la reivindicación 2, en la que el intervalo de pH es de pH 5 a pH 7.

4. Una composición para su uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en la que el tampón es un tampón de fosfato, citrato o acetato.

5. Una composición para su uso según la reivindicación 4, en la que el tampón es fosfato disódico, fosfato dipotásico, dihidrógeno fosfato sódico, dihidrógeno fosfato potásico, ácido fosfórico más la base, citrato sódico, ácido cítrico más la base, acetato sódico o ácido acético más la base.

6. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que la cantidad de tampón está en el intervalo de 1 mg/mL a 30 mg/mL.

7. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el lípido polar es de origen natural, es de origen sintético o semisintético, o comprende una mezcla de los dos.

8. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el lípido polar comprende o consiste en un fosfolípido o una mezcla de fosfolípidos.

9. Una composición para su uso según la reivindicación 8, en la que el fosfolípido comprende un fosfolípido que está basado en fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina o una mezcla de los mismos.

10. Una composición para su uso según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que el fosfolípido comprende un fosfolípido que está representado por la fórmula general I,

en la que R1 y R2 representan independientemente un grupo alquilo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada, que tiene entre 7 y 23 átomos de carbono, y R3 representa un grupo de unión amida o éster.

11. Una composición para su uso según la reivindicación 10, en la que el grupo de unión amida o éster es CH2-CH (OH) -CH2OH, -CH2-CH2-N (CH3) 3, -CH2-CH2-NH2, -H o -CH2-CH (NH2) -COOH.

12. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en la que el fosfolípido comprende un lípido de membrana derivado de la soja.

13. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en la que el fosfolípido comprende dilaurilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, dilaurilfosfatidilglicerol, dimiristoilfosfatidilglicerol, dioleilfosfatidilcolina y dioleilfosfatidilglicerol.

14. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el lípido polar comprende o consiste en un glucolípido o una mezcla de glucolípidos.

15. Una composición para su uso según la reivindicación 14, en la que el glucolípido comprende un glucoglicerolípido.

16. Una composición para su uso según la reivindicación 15, en la que el glucoglicerolípido comprende un galactoglicerolípido.

17. Una composición para su uso según la reivindicación 15, en la que el glucoglicerolípido comprende un digalactosildiacilglicerol de fórmula general II,

en la que R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 10ª.

18. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en la que el glucolípido comprende digalactosildiacilglicerol.

19. Una composición para su uso según la reivindicación 14, en la que el glucolípido comprende un glucoesfingolípido.

20. Una composición para su uso según la reivindicación 19, en la que el glucoesfingolípido comprende un monoglucosilesfingoide, un oligoglucosilesfingoide, una oligoglucosilceramida, una monoglucosilceramida, un sialoglucoesfingolípido, un uronoglucoesfingolípido, un sulfoglucoesfingolípido, un fosfoglucoesfingolípido, un fosfonoglucoesfingolípido, una ceramida, una monohexosilceramida, una dihexosilceramida, una esfingomielina, una lisosfingomielina, una esfingosina o una mezcla de los mismos.

21. Una composición para su uso según la reivindicación 20, en la que el glucoesfingolípido comprende esfingomielina o un producto derivado de la misma.

22. Una composición para su uso según la reivindicación 14, en la que el glucolípido comprende un glucofosfatidilinositol.

23. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de sustancia lipídica polar que se usa está en el intervalo de 10 mg/mL a 120 mg/mL.

24. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o 23, en la que la cantidad de fosfolípido en la composición es de 17 mg/mL a 70 mg/mL.

25. Una composición para su uso según la reivindicación 24, en la que la cantidad es de 20 mg/mL a 40 mg/mL.

26. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un antioxidante, un agente quelante, un conservante o un agente de aumento de la viscosidad.

27. Una composición para su uso según la reivindicación 26, en la que el antioxidante es alfa-tocoferol, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, monotioglicerol, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato sódico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, metabisulfito potásico, sulfito sódico, ácido tartárico y/o vitamina E; en la que el agente quelante es ácido etilendiaminatetraacético (y/o una sal del mismo) , ácido etilendiaminatriacético y/o ácido dietilentriaminapentaacético; en la que el conservante es cloruro de benzalconio, ácido benzoico, hidroxianisol butilado, butilparabeno, clorobutanol, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol y/o alcohol feniletílico; o en la que el agente de aumento de la viscosidad es polietilenglicol, polivinilpirrolidona entrecruzada y/o hidroxipropilmetilcelulosa.

28. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el diámetro de los liposomas es menor que 200 nm.

29. Una composición para su uso según la reivindicación 28, en la que el diámetro está entre 40 nm y 100 nm.

30. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en la que la composición es administrada por vía nasal.

31. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en la que el trastorno inflamatorio es rinitis, asma o dolor inflamatorio.