(1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano y su uso para tratar el dolor, en particular, dolor neuropático.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La búsqueda de analgésicos potentes y eficaces continúa siendo un objetivo de la investigación significativo en la comunidad médica. Un número sustancial de afecciones y trastornos médicos produce dolor como parte del trastorno o afección. El alivio de este dolor es un aspecto principal de la mejora

o tratamiento de todo el trastorno o afección. El dolor y el posible alivio del mismo también se pueden atribuir a la condición mental del paciente individual y la condición física.

Los fármacos opioides y no opioides son dos clases principales de analgésicos (A. Dray y L. Urban, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253-280, (1996)). Los opioides, tales como morfina, actúan en receptores de opioides en el cerebro para bloquear la transmisión de las señales de dolor en el cerebro y médula espinal (N. I. Cherney, Drug, 51: 713-737, (1996)). Los no opioides tales como los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) típicamente, pero no exclusivamente, bloquean la producción de prostaglandinas para prevenir la sensibilización de las terminaciones nerviosas que facilitan la señal de dolor al cerebro (Dray, et al., Trends en Pharmacol. Sci., 15: 190-197, (1994); T. J. Carty y A. Marfat, "COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases", Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (Ed. W. C. Bowman, J.D. Fitzgerald, y J. B. Taylor), Ashley Publications Ltd., Londres, Cap. 19, pág. 391-411).

Se ha mostrado que determinados compuestos, con indicaciones terapéuticas principales distintas a la analgesia, son eficaces en algunos tipos de control del dolor. Estos se clasifican como adyuvantes analgésicos e incluyen antidepresivos tricíclicos (TCA) y algunos anticonvulsivos tales como gabapentina (Williams et al., J. Med. Chem., 42: 1481-1500 (1999)). Estos se usan cada vez más para el tratamiento del dolor, especialmente para el dolor que es el resultado de daño nervioso debido a trauma, radiación o enfermedad.

(1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano es un compuesto nuevo que tiene utilidad en el tratamiento del dolor y trastornos asociados con el receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR). (1S,5S)-3-(5,6dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano también puede tener utilidad cuando se administra en combinación con un opioide tal como morfina, un agente antiinflamatorio no esteroideo tal como aspirina, un antidepresivo tricíclico o un anticonvulsivo tal como gabapentina o pregabalina para el tratamiento del dolor o trastornos asociados con el receptor de acetilcolina nicotínico.

El documento WO 01-81347 describe diazabiciclo[3.2.0]heptanos que son agentes analgésicos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención desvela (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y su uso para tratar el dolor, en particular, dolor neuropático. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En su realización principal, la presente invención desvela (1S,5S)-3-(5,6dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención se refiere a (1S,5S)-3-(5,6dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para su uso en el tratamiento del dolor incluyendo, pero sin limitación, dolor neuropático, administrando a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención se refiere a (1S,5S)-3-(5,6dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para su uso en el tratamiento del dolor incluyendo, pero sin limitación, dolor neuropático que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un opioide incluyendo, pero sin limitación morfina.

En otra realización, la presente invención se refiere a (1S,5S)-3-(5,6dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para su uso en el tratamiento del dolor incluyendo, pero sin limitación, dolor neuropático administrando a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente antiinflamatorio no esteroideo incluyendo, pero sin limitación aspirina.

En otra realización, la presente invención se refiere a (1S,5S)-3-(5,6dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para su uso en el tratamiento del dolor incluyendo, pero sin limitación, dolor neuropático administrando a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un anticonvulsivo incluyendo, pero sin limitación, gabapentina o pregabalina.

En otra realización, la presente invención se refiere a (1S,5S)-3-(5,6dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para su uso en el tratamiento del dolor incluyendo, pero sin limitación, dolor neuropático administrando a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antidepresivo tricíclico.

En otra realización, la presente invención se refiere a (1S,5S)-3-(5,6dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de la memoria, síndrome de Tourette, trastornos del sueño, trastorno hiperactivo de déficit de atención, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y otros trastornos alimentarios, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, abuso de sustancias, tabaquismo o síndrome inflamatorio intestinal, administrando a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Preparación de (1S,5S)-3-(5,6-Dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano Ejemplo 1 (1R,5S)-3,6-Diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato de terc-butilo Ejemplo 1A 2,2-Dimetoxietilcarbamato de bencilo

Se añadió gradualmente cloroformiato de bencilo (231,3 g, 1,3 mol) a una mezcla de aminoacetaldehído dimetil acetal (152,0 g, 1,3 mol) en tolueno (750 ml) y NaOH acuoso (72,8 g, 1,82 mol; en 375 ml de agua) a 10-20ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 100 ml) y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 3,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,39 (s, 6H), 4,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCl/NH3) m/z 257 (M+NH4)+, 240 (M+H)+. Ejemplo 1B Alil(2,2-dimetoxietil)carbamato de bencilo

El producto del Ejemplo 1A (281,0 g, 1,18 mol) en tolueno seco (1,0 l) se trató con KOH en polvo (291,2 g, 5,20 mol) y cloruro de trietilbencilamonio (4,4 g, 0,02 mol). Después, la solución de bromuro de alilo (188,7 g, 1,56 mol) en tolueno (300 ml) se añadió gota a gota durante 1 hora a 20-30ºC. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se añadió agua (300 ml) durante 20 minutos a 20-30ºC. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 300 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron...

1. (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con receptores nicotínicos de acetilcolina en un mamífero mediante la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano.

3. (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero mediante la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un déficit cognitivito en un mamífero mediante la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 siendo el trastorno enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de memoria, síndrome de Tourette, trastornos del sueño, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y otros trastornos del la alimentación, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, abuso de sustancias, cese del tabaquismo o síndrome inflamatorio intestinal.

6. El (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o la

sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 siendo el trastorno enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de memoria, trastorno de hiperactividad con déficit de atención o esquizofrenia.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero mediante la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antiinflamatorio no esteroideo.

9. (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero mediante la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un opioide.

10. (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero mediante la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6diazabiciclo[3.2.0]heptano o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un antidepresivo tricíclico.

11. (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero mediante la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho (1S,5S)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6

diazabiciclo[3.2.0]heptano o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un anticonvulsivo.