El formoterol, utilizado hasta ahora para el tratamiento del broncoespasmo asociado a asma,

exhibe una potente eficiencia anti-caquectica con relativamente bajos efectos secundarios adversos y toxicidad. Asi, la invencion se refiere al use del formoterol o sussales o solvatos farmaceuticamente aceptables, particularmente fumarato o fumarato dihidrato, para Ia preparacion de un medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico del desgastemuscular y/o un sIndrome caquectico, ambos asociados a un estadocatabolico en un mamifero, en particular un humano. Algunos estados catabolicos que se pueden tratar con formoterol son cancer, elsindrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), infecciones,diabetes, estados de inmobilizacion o distrofias musculares

Utilización de formoterol en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la pérdida muscular y/o el síndrome caquéctico que están asociados con los estados catabólicos de determinadas enfermedades, tales como el cáncer, el sida, las infecciones, las diabetes y otras.

La presente invención se refiere al campo de la medicina humana, y específicamente a una nueva utilización de un compuesto destinado al tratamiento de enfermedades o estados particulares en el ser humano.

Antecedentes de la técnica

Quizá la manifestación más común de la enfermedad maligna avanzada es el desarrollo de caquexia de cáncer. En efecto, la caquexia se produce en la mayoría de pacientes de cáncer, y es responsable de la muerte de 22% de ellos. Además de en el cáncer, la caquexia se produce asociada a otras enfermedades o estados, tales como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), traumatismo o sepsis. Entre las anormalidades asociadas a la caquexia se incluyen anorexia, pérdida de peso, pérdida y atrofia musculares, anemia y alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, de los lípidos y de las proteínas (ver Argilés J.M. et al., The metabolic basis of cancer cachexia, Med. Res. Rev. 17:477-98, 1997). El grado de caquexia está inversamente correlacionado con el tiempo de supervivencia del paciente y siempre implica un prognóstico pobre. Una de las características más relevantes de la caquexia es la astenia (es decir, la falta de fuerza muscular), que refleja la importante pérdida de masa muscular que tiene lugar en el paciente caquéctico de cáncer. La astenia también se caracteriza por una debilidad general, así como por fatiga física y mental. Además, la reducción de la masa corporal magra es una de las tendencias principales de la caquexia e implica no sólo el músculo esquelético sino que también afecta a las proteínas cardiacas, resultando en importantes alteraciones del comportamiento cardiaco.

Se han propuesto varias estrategias para tratar la caquexia, aunque sólo algunas han alcanzado un nivel clínico con resultados positivos. Sin embargo, la mayoría de ellas han mostrado problemas derivados de su utilización. Entre los fármacos anticaquécticos más ampliamente utilizados se encuentran varios derivados de la progesterona (por ejemplo el acetato de megestrol y la medroxiprogesterona), que pueden mejorar el apetito y la ganancia de peso, aunque el incremento observado de la masa corporal se debe principalmente a una masa grasa y retención de agua incrementados, sin efectos significativos sobre el índice de Kamofsky (una medida del nivel de actividad para los pacientes de cáncer). El canabinoide dronabinol puede mejorar la caquexia en pacientes tanto de cáncer como de SIDA, aunque muchos de ellos experimentan efectos secundarios, tales como euforia, mareo, somnolencia y confusión. Se ha utilizado la insulina como intensificador del apetito (con el fin de mejorar la anorexia), pero se ha demostrado que está asociada a un incremento del peso tumoral. Los corticoesteroides (por ejemplo la dexametasona o la prednisolona), en el caso de que se utilicen en tratamientos prolongados, aparentemente conducen a un estado de debilidad, delirio, osteoporosis e inmunosupresión, y aparentemente no presentan ningún efecto significativo sobre la reducción de la mortalidad. El clembuterol es otro compuesto que ha demostrado algún efecto anticaquéctico, pero su toxicidad en el ser humano y en animales (especialmente sus efectos negativos sobre el corazón) no ha permitido la realización de ensayos clínicos (ver Carbó N. et al., Comparative effects of beta2-adrenergic agonists on muscle waste associated with tumor growth, Cancer Lett. 115:113-8, 1997; Hoffman R.J. et al., Clembuterol ingestion causing prolonged tachycardia, hypokalemia, and hypophosphatemia with confirmation by quantitative levels, J. Toxicol. Clin. Toxicol. 39:339-44, 2001). La utilización de anticuerpos y receptores solubles de citoquinas es un enfoque prometedor para tratar la caquexia, aunque estos tratamientos son excesivamente caros debido a que requieren un número muy grande moléculas para bloquear por completo la acción de las citoquinas. La utilización de esteroides anabólicos (por ejemplo la nandrolona y la oximetolona) presenta importantes efectos secundarios adversos, tales como la masculinización, la retención de fluidos y la toxicidad hepática. El sulfato de hidrazina ha sido utilizado como fármaco anticaquéctico, pero presenta algunos problemas derivados de su toxicidad (ver Argilés J.M. et al., Cancer cachexia: a therapeutic approach, Med. Res. Rev. 21:83-101, 2001).

De esta manera, resulta altamente deseable proporcionar nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de la caquexia y la pérdida de masa muscular. En particular, resulta deseable disponer de nuevos agentes terapéuticos con una eficiencia anticaquéctica elevada y consecuencias no tóxicas.

Sumario de la invención

En el contexto de la presente invención se ha descubierto que el formoterol, utilizado hasta ahora para el tratamiento del broncoespasmo asociado al asma, muestra una potente eficiencia anticaquéctica con efectos secundarios adversos relativamente reducidos y baja toxicidad.

El formoterol es un compuesto racémico que presenta la fórmula química adjunta (mostrando la estereoquímica relativa de uno de los dos enantiómeros) y es un agonista selectivo para el adrenoceptor ß₂ altamente potente que combina las ventajas clínicas de un rápido inicio y una duración prolongada de su acción. Este compuesto se utiliza en el ser humano para el tratamiento del broncoespamo asociado al asma. El formoterol in vitro es un potente relajante del músculo liso de las vías respiratorias de eficacia elevada y muy elevada afinidad y selectividad para el adrenoceptor ß₂. Además de la relajación del músculo liso de las vías respiratorias, el formoterol inhibe un abanico de procesos inflamatorios agudos en modelos animales, incluyendo la activación e infiltración de eosinófilos en las vías respiratorias, la fuga microvascular y la liberación de mediador inducida por antígeno en los pulmones en el ser humano. Además, el formoterol relaja el músculo liso bronquial y también proporciona importantes beneficios clínicos en pacientes sintomáticos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). El formoterol, como otros agonistas adrenoceptores ß₂ de acción prolongada, atenúa la reacción asmática tardía inducida por alérgeno y, bajo determinadas condiciones, presenta más efecto que otros agonistas adrenoceptores ß₂, tales como el salbutamol y el salmeterol (ver Linden A. et al., Salmeterol, formoterol y salbutamol in the isolated guinea pig trachea: differences in maximum relaxant effect and potency but not in functional antagonism, Thorax 48:547-53, 1993).

La presente invención se refiere a la utilización del formoterol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las mismas, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la reducción de la masa muscular y/o del síndrome caquéctico, encontrándose ambos asociados a un estado catabólico en un mamífero, en particular en el ser humano. La expresión estado catabólico tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una situación fisiopatológica en la que se encuentran activadas las rutas catabólicas. Son ejemplos de rutas catabólicas la glucogenolisis hepática, la lipolisis en el tejido adiposo, la proteolisis en el músculo esquelético y la termogénesis. De esta manera, la invención puede utilizarse para el tratamiento de un paciente que sufre de pérdida de masa muscular y/o de síndrome caquéctico, asociados ambos a un estado catabólico en un mamífero, en particular en el ser humano, que comprende la administración de una dosis terapéutica aceptable de formoterol o de sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización particular, el fumarato de formoterol, sin modificación o en forma de dihidrato, se utiliza para dichas indicaciones terapéuticas.

El formoterol ejerce una acción protectora selectiva potente sobre el corazón y el músculo esquelético mediante el antagonismo de la degradación incrementada de las proteínas que caracteriza la caquexia de cáncer. De esta manera, a la inversa...

1. Utilización de formoterol o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la pérdida muscular y/o del síndrome caquéctico, encontrándose asociados cualquiera o ambos a un estado catabólico en un mamífero.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el estado catabólico es la enfermedad de Crohn, el cáncer o el SIDA.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el estado catabólico es la sepsis, la diabetes o un estado de inmovilización.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el estado catabólico es una quemadura severa o se debe a la ingravidez o al envejecimiento.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que el estado catabólico es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una patología cardiovascular o una patología hepática.

6. Utilización según la reivindicación 1, en la que el estado catabólico es la artritis reumatoide, un trastorno de alimentación o la acidosis.

7. Utilización según la reivindicación 1, en la que el estado catabólico es una enfermedad neuromuscular, la enfermedad de Alzheimer o el síndrome de Cushing.

8. Utilización según la reivindicación 1, en la que el estado catabólico es el hipertiroidismo, el hiperadrenocortisolismo o una atrofia y/o distrofia muscular.

9. Utilización según la reivindicación 1, en la que el estado catabólico es la colitis ulcerosa, el síndrome de fatiga crónica, la insuficiencia renal o la cirrosis hepática.

10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la utilización es de fumarato de formoterol o de dihidrato de fumarato de formoterol.

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el mamífero es un ser humano.

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento está destinado a la administración por vía oral.

13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el medicamento está destinado a la administración por vía nasal.

14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el medicamento está destinado a la administración por vía parenteral.

15. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el medicamento está destinado a la administración por la vía subcutánea.

16. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el medicamento está destinado a la administración por la vía tópica.