Uso de betanecol para el tratamiento de xerostomía.

Betanecol para administración bucal, para uso en el tratamiento de xerostomía.

Uso de betanecol para el tratamiento de xerostomía Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento de la disfunción de la glándula salival mediante la aplicación tópica de betanecol a la mucosa oral.

Antecedentes de la invención La xerostomía se puede definir como la sensación subjetiva de sequedad de la boca. Normalmente es el resultado de una disminución del volumen de saliva secretada, pero también puede deberse a un cambio en la composición de la saliva. La hipofunción de la glándula salival se define como la reducción demostrable de los flujos individuales o totales de las glándulas. La disfunción de la glándula salival se ha usado como término paraguas para describir pacientes con xerostomía y/o hipofunción de la glándula salival. La prevalencia de la xerostomía en la población general está entre el 22 y el 26% y es más común en pacientes con enfermedades crónicas, por ejemplo en la población de cuidados paliativos la prevalencia es del 82-83%. La causa más común para la hipofunción de la glándula salival es el tratamiento con fármacos; otra causa es el síndrome de Sjogrens.

La xerostomía es una afección importante en pacientes de cáncer. En pacientes de cáncer de cabeza y cuello, la xerostomía surge del daño colateral producido por la radiación en las glándulas salivares. Hasta un 95% de pacientes de cáncer de cabeza y cuello padecen una xerostomía significativa, si bien el cáncer de cabeza y cuello representa menos del 5% de todos los cánceres. La xerostomía también es un problema en la población de cáncer más amplia. Estos pacientes padecen xerostomía principalmente a causa de las medicaciones que reciben. Éstas incluyen agentes quimioterapéuticos citotóxicos tales como 5-fluoroacilo, paclitaxel, compuestos de platino y busulfán, agentes hormonales antineoplásicos que incluyen anastrazol y bicalutamida; y medicaciones concomitantes no administradas específicamente para el cáncer pero comunes especialmente en pacientes con cánceres avanzados, tales como antidepresivos, analgésicos opiodes, antihistaminas, corticosteroides, bloqueantes H2, hipnóticos y muchos otros. Se ha publicado que la xerostomía es el cuarto efecto secundario más común de la quimioterapia y el tercero más incómodo (Zanni, Pharmacy Times, agosto de 2007) . En un estudio con pacientes de cáncer de mama sometidos a quimioterapia adyuvante, se observó que el 44% presentaban una hipofunción significativa de las glándulas salivales y el 39% se quejaban de xerostomía un año después de la quimioterapia (Jensen et al., 2008, Oral Oncology 44: 162-173) . En pacientes de trasplante de médula ósea se observó una afección de la función de la glándula salivar, con una drástica reducción del flujo salivar, un mes después del trasplante, con tan solo una recuperación parcial después de 4 meses (Jacobson et al., 1996, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 81: 38-43) . Al dañar a las células de la glándula salivar, los agentes quimioterapéuticos pueden afectar tanto al volumen de saliva producida como a su composición.

En pacientes con cáncer avanzado, es decir, aquellos con un cáncer considerado incurable, a menudo se usa quimioterapia paliativa para mejorar la calidad y la duración de la vida. Además de cualquier xerostomía provocada por dicha quimioterapia, dichos pacientes probablemente tengan que enfrentarse a los efectos de una edad avanzada, lo que en sí mismo puede contribuir a una reducción de hasta el 40% del flujo salivar, así como otras múltiples medicaciones xerostómicas. En un estudio de 120 pacientes con cáncer avanzado, 117 recibían otras medicaciones que producen xerostomía, siendo el número medio de dichos fármacos 4 por paciente (Davies et al. 2002, Oral Oncology, 38: 680-685) . En esa serie, el 82% presentaba un caudal salivar completo sin estimular anormalmente bajo y el 78% presentaba xerostomía. Otra serie publicada de 99 pacientes con cáncer avanzado consecutivos presentó una tasa del 88% de boca seca (Oneschuk et al. 2000, Support Care Cancer 8: 372-376) .

El tratamiento de la hipofunción de glándula salivar implica tratar la causa, tratar los síntomas y tratar las complicaciones. El tratamiento sintomático implica el uso de sustitutivos de la saliva o estimulantes de la saliva.

Se han usado una serie de agentes farmacológicos como estimulantes salivales, que incluyen la yohimbina y la nicotinamida. Los más ampliamente usados son los fármacos parasimpatomiméticos, ésteres de colina o fármacos anticolinesterasa. El mejor conocido es la pilocarpina, que actúa principalmente sobre los receptores muscarínicos. Los agonistas muscarínicos, cuando se administran sistémicamente, tienden a producir efectos secundarios que incluyen sudoración y cambios cardiovasculares.

El cloruro de betanecol, también denominado cloruro de carbamil-metilcolina, es un fármaco conocido que ha sido usado clínicamente durante muchos años. Está disponible en comprimidos y como inyección, y se usa como estimulante de los músculos lisos del tracto gastrointestinal, y en particular de la vejiga urinaria. También puede presentar utilidad en determinados casos de distensión abdominal post-operatoria y gastroparesis. Se administra oralmente, preferiblemente con el estómago vacío a fin de minimizar náuseas y vómitos. Para el tratamiento de la retención urinaria no obstructiva post-operatoria o post-parto, o atonía neurogénica de la vejiga con retención, se recomienda una dosis oral de 10-50 mg de cloruro de betanecol 3-4 veces al día.

Se ha publicado que el cloruro de betanecol administrado con una dosis de 25 mg cuatro veces al día puede provocar efectos secundarios significativos, tales como calambres abdominales, visión borrosa, fatiga y un aumento de la frecuencia urinaria. El fármaco también ha sido administrado mediante inyección subcutánea, sin embargo las formas de dosis parenterales ya no están disponibles en los EE.UU. Se ha publicado que es probable que se produzca una reacción colinérgica grave si se administra por rutas i.v. o i.m. También se han publicado reacciones graves después de inyección subcutánea. El betanecol está contraindicado en pacientes con hipertiroidismo, úlcera péptica, asma bronquial latente o activo, enfermedad de arteria coronaria, obstrucción mecánica del tracto IG o del cuello de la vejiga, vagotonía marcada, epilepsia, parkinsonismo, alteraciones espásticas del tracto IG, bradicardia pronunciada o hipotensión o inestabilidad vasomotora. No se ha establecido la seguridad y la eficacia del betanecol en pacientes pediátricos.

Se ha evaluado el betanecol administrado oralmente en el tratamiento de xerostomía en un pequeño número de estudios clínicos. Se ha publicado que el fármaco aumenta el flujo salivar. Los datos disponibles sugieren que los efectos sobre la salivación están relacionados con la dosis, hasta la dosis máxima que puede administrarse de forma segura por vía oral. En un estudio con pacientes de xerostomía asociada a cáncer de cabeza y cuello, se publicó que del total de 55 pacientes que fueron considerados para el reclutamiento, 12 (el 22%) no fueron elegibles para recibir betanecol oral debido a afecciones sistémicas (Jham et al. 2007, Oral Oncol. 43: 137-142) .

Un modo potencial para aumentar la eficacia y aún así evitar efectos secundarios adicionales podría ser administrar fármacos mediante aplicación tópica a la mucosa oral con el objetivo de llegar directamente a las glándulas salivales menores subyacentes. Para que esto funciones, el fármaco debe poder atravesar la membrana de la mucosa oral. El concepto de administración de fármaco bucal es bien conocido y se han publicado una serie de revisiones sobre el tema; véase, por ejemplo, Buccal Drug Deliver y de John Smart (2005) , Expert Opin. Drug Deliv., 2 (3) : 507-517. En el resumen de dicho artículo, se concluye que “La mucosa bucal, sin embargo, aunque evita los primeros efectos de paso, es una barrera formidable para la absorción de fármacos”. Y después “Actualmente dicha ruta está restringida a la administración de un número limitado de moléculas lipofílicas pequeñas que atraviesan fácilmente la mucosa bucal”. En general, la permeabilidad de fármacos a través del tejido bucal depende de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, tales como la lipofilicidad, el peso molecular y el grado de ionización a pH fisiológico. Existen dos posibles rutas de absorción a través del epitelio estratificado escamoso de la mucosa oral, siendo éstas la transcelular (intracelular, pasando a través de la célula) y la paracelular (intercelular, rodeando la célula) . Se ha publicado que la permeación es principalmente a través de la ruta paracelular... [Seguir leyendo]

1. Betanecol para administración bucal, para uso en el tratamiento de xerostomía.

2. Betanecol para uso según la reivindicación 1, donde la xerostomía está asociada a cáncer de cabeza y cuello.

3. Betanecol para uso según la reivindicación 1, donde la xerostomía está asociada a tratamiento con fármacos.

4. Betanecol para uso según la reivindicación 1, donde la xerostomía está asociada a tratamiento de cáncer con quimioterapia.

5. Betanecol para uso según la reivindicación 1, donde la xerostomía está asociada al síndrome de Sjogren.

6. Betanecol para uso según la reivindicación 1, donde la xerostomía está asociada a cáncer terminal.

7. Betanecol para uso según cualquier reivindicación precedente, donde el compuesto se encuentra en la forma de cloruro.

8. Betanecol para uso según cualquier reivindicación precedente, donde el compuesto se encuentra en la forma de enantiómero S.

9. Betanecol para uso según cualquier reivindicación precedente, para ser administrado en una formulación que 15 debe mantenerse en la cavidad bucal durante un periodo de tiempo antes de ser tragada.