El uso de amisulprida para el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia.

Amisulprida para su uso en la terapia de una afección que es náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia.

El uso de amisulprida para el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de amisulprida en la terapia de náuseas, vómitos y esfuerzo por vomitar. Antecedentes de la invención

La emesis es el acto de vomitar y puede describirse como la fuerte expulsión de contenidos gastrointestinales por la boca provocada por la bajada del diafragma y potentes contracciones de los músculos abdominales. La emesis va normalmente precedida, pero no siempre, de náuseas. El esfuerzo por vomitar (o arcadas secas) implica los mismos mecanismos fisiológicos que los vómitos, pero se producen contra una glotis cerrada. Las náuseas pueden definirse como un deseo por vomitar, pero que no está asociado a movimiento muscular expulsivo.

Los vómitos, náuseas, esfuerzo por vomitar o cualquier combinación (denominado en lo sucesivo "los síntomas") pueden producirse por varios factores que incluyen anestésicos, radiación, agentes quimioterapéuticos para el cáncer, agentes tóxicos, medicinas, por ejemplo, inhibidores de la recaptación de serotonina, analgésicos tales como morfina, antibióticos, embarazo y movimiento. Las afecciones que están asociadas al vértigo, por ejemplo, enfermedad de Meniere, también pueden producir los síntomas. La cefalea, producida por, por ejemplo, migraña, elevada presión intracraneal o hemorragia vascular cerebral, también puede producir los síntomas. Otras enfermedades asociadas a los síntomas incluyen colecistitis, coledocolitiasis, obstrucción intestinal, gastroenteritis aguda, viscera perforada, dispepsia resultante de, por ejemplo, enfermedad del reflujo gastroesofágico, enfermedad de úlcera péptica, gastroparesia, neoplasias gástricas o esofágicas, trastornos gástricos infiltrantes (por ejemplo, síndrome de Menetrier, enfermedad de Crohn, gastroenteritis eosinófila, sarcoidosis y amiloidosis), infecciones gástricas, parásitos, vólvulo gástrico crónico, isquemia intestinal crónica, trastornos de la motilidad gástrica alterada y/o intolerancia alimentaria o síndrome de Zollinger-Ellson. En algunos casos de los síntomas no puede determinarse etiología como, por ejemplo, en el síndrome de vómitos cíclicos.

Los síntomas pueden definirse como agudos cuando están presentes durante menos de una semana. Las causas de los síntomas de corta duración pueden ser separables de etiologías que conducen a síntomas más crónicos. Los síntomas pueden definirse como crónicos cuando están presentes durante más de una semana; éstos pueden ser continuos o intermitentes, y durar durante meses o años.

Dos áreas de relevancia clínica particular son las náuseas y vómitos resultantes de procedimientos quirúrgicos (náuseas y vómitos posoperatorios, o NVPO) o agentes quimioterapéuticos y radioterapia (náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia, o NVIQ). Los síntomas producidos por agentes quimioterapéuticos pueden ser tan graves que el paciente rechace más tratamiento. Tres tipos de emesis están asociadas con el uso de agentes quimioterapéuticos, es decir, emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipatoria.

NVPO es una cuestión significativa para pacientes y personal sanitario. Se clasifica, aventajado únicamente por el dolor, como la complicación más temida por los pacientes, y contribuye significativamente a ansiedad y angustia del paciente. Los vómitos pueden tener un impacto adverso sobre los sitios de herida quirúrgicos, especialmente cirugía

del tubo Gl.

Los factores de riesgo para NVPO incluyen tipo de cirugía, sexo (las mujeres son más propensas que los hombres a NVPO), historia de fumador, historia previa de NVPO o mareo, duración de la cirugía, uso de anestésicos volátiles y uso de analgésicos opioides. Ciertas operaciones parecen estar particularmente asociadas a NVPO, que incluyen procedimientos sobre los ojos y oídos, colecistectomía e histerectomía laparoscópica, cirugía de mama y cirugía abdominal y ginecológica mayor.

NVPO se trata normalmente usando un antagonista de la dopamina D2 tal como droperidol. A este fármaco se le dio una advertencia de caja negra por la FDA en 2001 basándose en la cardiotoxicidad, que se creía que estaba relacionaba con una propensión del fármaco a bloquear los canales de HERG y producir prolongación de QT.

La amisulprida, un antagonista de D2 antipsicótico atípico, tiene acciones beneficiosas en pacientes esquizofrénicos. Para pacientes caracterizados por síntomas negativos predominantes se recomienda la dosis oral de 50-300 mg/día. Se informa en las UKPAR (Advertencias y precauciones especiales para su uso) que la amisulprida induce una prolongación dependiente de la dosis del intervalo QT.

La amisulprida se comercializa como Solian, una disolución para administración intramuscular, que comprende agua, ácido clorhídrico, cloruro sódico y amisulprida. Una ampolla contiene amisulprida a 200 mg/4 mi de disolución.

El documento US4294828 desvela amisulprida y compuestos relacionados que tienen actividad anti-apomorfina y anti-serotonina. Se informa que la amisulprida inhibe los vómitos inducidos por la apomorfina en el perro, confirmando así que la amisulprida es un antagonista de D2 funcional. Se sugiere que los compuestos deben administrarse a dosis de 50-750 mg/día, por ejemplo, 200 mg/día.

Roila F y col: "Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: Results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference", ANNALS OF ONCOLOGY 200601 GB, vol. 17, n° 1, enero de 2006 (01/2006), páginas 20-28, tratan de diversas pautas antieméticas para prevenir la emesis inducida por la quimioterapia.

En Guslandi M. "Antiemetic properties of levo-sulpiride", Minerva medica, vol. 81, n° 12, diciembre de 1990, pág. 855 - 860, la L-sulpirida fue encontrada eficaz en la prevención de vómitos inducidos por la quimioterapia.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere al uso en el hombre de amisulprida para la terapia (incluyendo tratamiento y profilaxis o terapia preventiva) de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia.

Como será evidente de los datos presentados más adelante, la amisulprida es eficaz como agente antiemético, incluso cuando el sujeto esté recibiendo morfina o cisplatino, ambos agentes cuyo efecto emético es fuerte y difícil de aliviar. Sorprendentemente, también es eficaz a una dosis muy por debajo de cualquiera que se haya propuesto previamente para este fármaco. Por tanto, aunque efectos secundarios no son tan preocupantes si se usa amisulprida como en el caso de algunos otros fármacos antieméticos, tales efectos pueden minimizarse o evitarse.

Descripción de la invención

La amisulprida tiene un único centro quiral y existen 2 enantiómeros, es decir, (S-)-amisulprida y (R+)-amisulprida. Pueden usarse el enantiómero sustancialmente puro o mezclas no racémicas, pero puede preferirse usar racemato o (S-)-amisulprida.

Con el fin de la presente invención, la amisulprida puede administrarse a dosificaciones que no están asociadas a eventos cardiovasculares adversos. Se administra preferentemente por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea u oral.

Vías adicionales incluyen sublingual, rectal, intranasal, tópicamente aplicada directamente a la piel, bucal o pulmonar inhalada.

Una dosificación típica, por ejemplo, para administración intravenosa, es de 1 a 48 mg, por ejemplo, hasta 40 mg, preferentemente 1 a 35 mg o, dependiendo de las circunstancias, 5 a 35 mg. La dosis humana de 2,5 a 20 mg puede ser eficaz. El fármaco puede administrarse una vez, dos veces o más frecuentemente cada día. Una única dosificación puede ser suficiente para NVPO. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular que se somete a terapia.

Para inyección intravenosa, la amisulprida puede estar en forma de una sal, hidrato o solvato. Sales incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como clorhidratos, bromhidratos, p-toluenosulfonatos, fosfatos, sulfatas, percloratos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.

También pueden formarse sales con bases. Tales sales incluyen sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de magnesio o calcio, y sales de amina orgánica tales como sales... [Seguir leyendo]

1. Amisulprida para su uso en la terapia de una afección que es náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia.

2. Amisulprida para su uso según la reivindicación 1, en la que al sujeto de la terapia también se le administra un opiáceo.

3. Amisulprida para su uso según la reivindicación 2, en la que el opiáceo es morfina.

4. Amisulprida para su uso según cualquier reivindicación precedente, para administrarse por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea.

5. Amisulprida para su uso según cualquier reivindicación precedente, en la que el sujeto de la terapia es humano.

6. Amisulprida para su uso según cualquier reivindicación precedente, en forma de una dosis unitaria que 10 comprende menos de 50 mg de amisulprida.

7. Amisulprida para su uso según la reivindicación 6, en la que la dosis unitaria comprende 1 a 35 mg de amisulprida.

8. Amisulprida para su uso según la reivindicación 7, en la que la dosis unitaria de 1 a 35 mg se administra una vez o dos veces al día a un sujeto humano.

9. Amisulprida para su uso según cualquier reivindicación precedente, que va a usarse en combinación con otro

fármaco antiemético.

10. Amisulprida para su uso según la reivindicación 9, en la que el otro fármaco antiemético es un antagonista de 5HT3.

11. Amisulprida para su uso según la reivindicación 10, en la que el antagonista de 5HT3 es ondansetrón.