UTILIZACION DE DOSIS BAJAS DE IGF-II EN EL ENVEJECIMIENTO POR SUS EFECTOS NEUROPROTECTORES Y HEPATOPROTECTORES.
Utilización de dosis bajas de IGF-II en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores y hepatoprotectores.
La presente invención se refiere a la administración de IGF-II en dosis bajas en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores y hepatoprotectores, y concretamente a su uso en la elaboración de medicamentos o composiciones farmacéuticas con efecto neuroprotector y hepatoprotector. En particular, la aplicación de la presente invención se refiere a mamíferos, incluyendo obviamente al ser humano. El tratamiento sustitutivo o compensatorio con IGF-II normaliza la glucemia, disminuye los niveles de triglicéridos y de colesterol, sin modificar las concentraciones plasmáticas de IGF-I y de testosterona. En resumen, la administración de IGF-II, a dosis bajas, induce efectos antioxidantes, neuroprotectores y hepatoprotectores, mejorando la función mitocondrial
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200603020.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE MALAGA.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: MALAGA.
Inventor/es: CASTILLA DE CORTAZAR,M. INMACULADA, GARCIA FERNANDEZ,MARIA.
Fecha de Solicitud: 21 de Noviembre de 2006.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 1 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/30 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento análogos a la insulina (somatomedinas), p. ej. IGF-1, IGF-2.
- C07K14/65 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factores de crecimiento de tipo insulina (Somatomedinas), p. ej. IGF-1, IGF-2.
Clasificación PCT:
Fragmento de la descripción:
Utilización de dosis bajas de IGF-II en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores y hepatoprotectores.
Sector de la técnica
La presente invención se engloba en el sector de las preparaciones de uso médico relacionadas con la actividad terapéutica de compuestos o composiciones.
Estado de la técnica
IGF- II es una hormona peptídica, de 67 aminoácidos, que pertenece a la familia de los Insulin-like growth factors (Molecular and Cellular Endocrinology, 1993, 92: C1-C3). Tiene un papel importante en el desarrollo embrionario (Cytokine and Growth Factor Reviews, 1997, 8: 45-62). Por ello, la expresión de mRNA IGF II es muy elevada en la mayoría de los tejidos fetales y parece estar inducida por el lactógeno placenario (Cytokine and Growth Factor Reviews, 1997, 8: 45-62). IGF II es un péptido relacionado con la acción de la hormona del crecimiento, GH (Pediatrician, 1987, 14: 154-161). Es secretado por el hígado y otros tejidos y está postulado que tiene acciones metabólicas y mitogénicas (Vitamines and Hormones, 1993, 47: 1-114). Sin embargo, se desconocen las funciones fisiológicas de IGF-II en la vida adulta (Molecular and Cellular Endocrinology, 1993, 92: C1-C3).
Esta hormona es capaz de unirse a 4 receptores distintos (receptor de la insulina, receptor IGF tipo I, el receptor IGF híbrido y el receptor IGF tipo II). El receptor tipo 2 está presente en la circulación, hendido en la superficie de la célula. De esta forma, el receptor tipo 2 transportaría gran cantidad de IGF II, especialmente en la circulación fetal, por lo que podría funcionar como proteína transportadora del IGF II.
Aunque este factor de crecimiento ha sido menos estudiado que el IGF-I, su papel como regulador del crecimiento fetal y placentario ha sido demostrado en numerosos estudios (Pediatrician, 1987, 14: 154-161), aunque dicha caracterización es aún insuficiente. Posee efectos metabólicos como la estimulación del transporte y la utilización de la glucosa, del transporte de aminoácidos y de la síntesis de proteínas. También se han descrito efectos promotores del crecimiento, estando involucrado en la estimulación de la síntesis de DNA y RNA y la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. Estos efectos están mediados por la interacción de IGF-II con el receptor de IGF tipo 1 y el receptor de la insulina (Cytokine and Growth Factor Reviews, 1997, 8: 45-62).
La función del IGF II no ha sido aún estrictamente establecida, aunque se sabe que depende de las concentraciones de GH y otros factores (Phyiologycal Reviews, 1990, 70: 591-613). La expresión postnatal del gen de IGF II es asumida por el promotor hígado específico P1, y como resultado hay unos elevados niveles de IGF II en suero que aumentan hasta la pubertad, y que van declinando con la edad (Molecular and Endocrinology, 1993, 92: C1-C3).
En el sistema nervioso adulto, el IGF II no ha sido suficientemente estudiado, aunque se sabe que existen abundantes receptores en los plexos coroideos y que es muy frecuente en otras estructuras de sostén como las meninges y la red vascular. También está presente en el hipocampo y en la corteza cerebral en regiones superficiales y, en general, es más abundante en áreas compuestas por cuerpos neuronales.
Las situaciones de deficiencia de IGF-I, en las cuales el tratamiento sustitutivo podría ser una estrategia terapéutica eficaz, son poco conocidas. De las situaciones de deficiencia de IGF-I, la mejor conocida es el Síndrome de Laron o Enanismo de Laron (The New England Journal of Medicine, 1996, 334: 463-465), caracterizada por una alteración genética que condiciona la ausencia de receptores para la GH en hígado, con la correspondiente deficiencia de IGF-I, mientras que existen niveles normales o incluso altos de GH. La deficiencia de IGF-I causa el enanismo y falta de desarrollo de estos niños. El tratamiento sustitutivo con IGF-I normaliza el crecimiento y el desarrollo (Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 1995, 8: 149-158).
Otra condición de deficiencia de IGF-I, en este caso en la edad adulta, es la cirrosis hepática: el hígado en la medida que se fibrosa, pierde receptores para la GH y las amplias zonas de necrosis, o de parénquima mal irrigado, comprometen progresivamente la capacidad biosintética del hígado. El IGF-I es una de la muchas proteínas hepáticas que ven comprometida su síntesis en la cirrosis hepática. La deficiente síntesis de IGF-I en la cirrosis hepática fue descrita por Wu y colaboradores (Clinical Science and Molecular Medicine, 1974, 47: 359-366).
Sin embargo, no se estableció que la cirrosis era una situación de "deficiencia de IGF-I" hasta que vinculamos esa deficiente síntesis de IGF-I con la desnutrición progresiva que experimenta el paciente cirrótico. Tras intuir esta relación pudimos caracterizar la cirrosis hepática avanzada como una condición de deficiencia de IGF-I y proponer la terapia sustitutiva como una estrategia terapeútica. En efecto, ese tratamiento a dosis bajas, indujo efectos hepatoprotectores y antifibrogénicos y múltiples acciones sistémicas, anabolizantes y antioxidantes: mejorando el estado nutricional, la absorción intestinal de aminoácidos y azúcares, la osteopenia y el hipogonadismo (Gastroenterology, 1997, 113: 1180-1187 y 1682-1691; Journal of Hepatology, 1997, 26: 191-202; Journal of Hepatology, 1998, 28: 122-131; Journal of Physiology and Biochemistry, 2000, 56: 91-99; Hepatology, 2000, 31: 592-600; Liver, 2001, 37: 215-219; International Journal of Biochemistry and Cellular Biology, 2002, 34: 242-252; Journal of Physiology and Biochemistry, 2003, 59: 115-118; WJ Gastroenterology, 2004, 10: 2529-2534; BMC Gastroenterology, 2004, 4: 12-20; BMC Gastroenterology, 2005, 5: 7-14; Biochimica et Biophysica Acta, 2001, 1536: 185-195; Journal of Hepatology, 2005, 14: 118-125).
Además de la importancia del hígado como glándula endocrina, de estos resultados se dedujo el relevante papel de la GH en el organismo adulto. Es precisa la adecuada función de eje GH-IGF-I para el buen estado funcional de múltiples órganos y tejidos por los efectos anabolizantes y antioxidantes de esta hormona de síntesis hepática. Estos y otro datos propician abordar una tercera condición de deficiencia de IGF-I: el envejecimiento.
Efectivamente, con la edad el eje GH-IGF-I experimenta un declive (Journal of Endocrinology Investigation, 2005, 28: 94-98 y 99-108): 1) disminuye la amplitud, el pulso y la fracción de GH; 2) paralelamente, acontece una progresiva disminución de las concentraciones de IGF-I.
Por lo tanto, se pueden distinguir tres premisas de interés:
Por otra parte, la amplia difusión de receptores para IGF-I y de IGF-II en el cerebro y en médula espinal, permitían suponer que estos efectos pudieran ser similares en el SNC (Endocrinology, 1988, 1123: 2089-2099). Además, existían antecedentes demostrando los efectos neuroprotectores y neurotróficos de esta hormona (Brain Research, 2003, 991: 34-45; Progress in Neurobiology, 2003, 70: 443-462; Brain Research and Molecular Brain Research, 2004, 131: 33-50; Neuroreport, 2004, 15: 2251-4; Brain Research, 2004, 1009: 213-218; European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 25-31; Journal of Neuroscience Research, 2004, 76: 98-103; European Journal of Neuroscience, 2005, 21: 1489-1502).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a la administración del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo II (IGF-II) en dosis bajas en el envejecimiento por sus efectos neuroprotectores y hepatoprotectores, y a su uso en la elaboración de productos con efecto neuroprotector y hepatoprotector. En particular, la aplicación de la presente invención se refiere a mamíferos, incluyendo obviamente al ser humano.
En el envejecimiento se aprecia la deficiencia de la hormona IGF-I y de la capacidad antioxidante a la vez que un aumento significativo de la glucemia, la colesterolemia, la peroxidación lipídica, así como en las concentraciones de triglicéridos. El tratamiento sustitutivo o compensatorio con IGF-II normaliza la glucemia, disminuye los niveles de triglicéridos y de colesterol, sin modificar las concentraciones...
Reivindicaciones:
1. Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo II (IGF-II) en dosis bajas para la preparación de un producto con efectos neuroprotectores y hepatoprotectores frente al envejecimiento.
2. Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo II (IGF-II) en dosis bajas según la reivindicación anterior en la que dichos productos son medicamentos o composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-II.
3. Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo II (IGF-II) en dosis bajas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende la administración vía oral, percutánea, subcutánea, intramuscular, intraarticular, o intravenosa.
4. Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo II (IGF-II) en dosis bajas según la reivindicación anterior que comprende la administración vía oral a través de alimentos enriquecidos, por ejemplo leche natura, leche artificial o calostro (colostrum).
5. Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo II (IGF-II) en dosis bajas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque el producto comprende, además, un excipiente farmacéuticamente compatible con IGF-II.
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