Utilización de etazolato de fórmula (II)

Uso de pirazolopiridinas para el tratamiento de déficit cognitivos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la biología, la genética y la medicina. Se refiere especialmente a nuevas composiciones y procedimientos para el tratamiento de patologías neurodegenerativas y especialmente para mejorar, aumentar o facilitar la cognición de sujetos aquejados de patologías neurodegenerativas. La invención se basa más particularmente en el uso de compuestos de la familia de las pirazolopiridinas para mejorar las facultades cognitivas de sujetos aquejados de enfermedades neurodegenerativas. La invención es utilizable para la mejora de la condición de sujetos aquejados de diversas patologías neurodegenerativas, y muy particularmente de la enfermedad de Alzheimer o de la demencia vascular.

Antecedentes de la invención

Se han descrito numerosas patologías neurodegenerativas que tienen un componente o un estado ligado al fenómeno de apoptosis o muerte celular programada. Se pueden citar tanto las patologías neurodegenerativas del sistema nervioso central (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, ELA, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o demencia vascular), como las enfermedades degenerativas periféricas, especialmente oculares. Estas patologías disponen principalmente de tratamientos sintomáticos, especialmente de tratamientos de los fenómenos inflamatorios asociados, pero pocos tratamientos de las causas reales de estos trastornos, debido especialmente a la complejidad de los mecanismos y rutas metabólicas implicados y de la diversidad de los factores causantes.

La solicitud internacional de patente nº WO 03/016563, presentada por la solicitante, describe nuevas dianas moleculares de neurotoxicidad así como nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de patologías neurodegenerativas. Estos enfoques están basados en una modulación de la actividad o la expresión de una fosfodiesterasa de tipo 4.

La solicitud internacional nº PCT/FR04/00366, presentada por la solicitante, propone nuevos enfoques de tratamiento de patologías degenerativas oculares basados en una modulación de la actividad o de la expresión de una fosfodiesterasa de tipo 4.

Las solicitudes WO 01/78709, WO 01/81348, WO 01/81345 y WO 03/045949 se refieren al uso de pirazolopiridinas en el tratamiento de ciertos eventos asociados a patologías neurológicas, tales como la formación de agregados peptídicos (documento WO 01/78709), la fosforilación de la proteína TAU (WO 01/81348) o el bloqueo de la enzima GSK-3 (documentos WO 01/81345 y WO 03/045949).

La solicitud WO 02/098878 describe el uso de trifluorometilpurinas como inhibidores de la PDE4 para el tratamiento de problemas cognitivos.

Sumario de la invención

La presente solicitud se refiere ahora a nuevas estrategias terapéuticas de enfermedades en las que la percepción cognitiva está alterada, como se observa especialmente en la enfermedad de Alzheimer. Estas estrategias están basadas en la modulación de una o varias rutas metabólicas identificadas por los inventores, que están correlacionadas con la aparición, el desarrollo y la progresión de excitotoxicidad y apoptosis en células nerviosas, y son particularmente pertinentes en enfermedades neurodegenerativas y en la función cognitiva.

La presente solicitud deriva más particularmente de la manifestación de las propiedades ventajosas y notables del etazolato para el tratamiento de déficit cognitivos, especialmente aquellos inducidos por la enfermedad de Alzheimer. La presente solicitud propone así nuevas estrategias terapéuticas destinadas a tratar o reducir los problemas cognitivos, en particular en pacientes aquejados de enfermedades neurodegenerativas.

La presente invención se refiere por lo tanto al uso del etazolato o de una sal o éster del mismo para la preparación de una composición farmacéutica dirigida a mejorar la percepción cognitiva en un paciente humano.

La presente invención se refiere también a una composición que comprende etazolato o una sal o éster del mismo para uso para mejorar la percepción cognitiva en un paciente humano.

Sin querer quedar ligado por un mecanismo de acción, parece que la acción benéfica inesperada y ventajosa de los compuestos según la invención sobre los trastornos cognitivos puede explicarse por un doble impacto al nivel del receptor GABA(A) y de la mitocondria. Efectivamente, la presente invención describe la identificación en el cerebro de sujetos patológicos de tres eventos moleculares originales caracterizados por una alteración de la expresión del ARNm de PDE4, de AKAP1 y de GABA(A)RAPL1. Estos eventos están correlacionados en el tiempo con el fenómeno de excitotoxicidad y/o de muerte neuronal, y demuestran la existencia de alteraciones de la señalización de GABA con relación a problemas cognitivos. Así, especialmente, la presente invención revela la existencia de alteraciones del corte y empalme del ARNm que codifica la subunidad épsilon del receptor GABA(A) entre los ARNm extraídos de la corteza prefrontal de pacientes aquejados de enfermedad de Alzheimer por un lado y los ARNm extraídos de la misma región del cerebro de individuos de control que tienen la misma edad por otro lado. Este descubrimiento es particularmente interesante, ya que esta proteína está implicada en la presentación y la desensibilización del receptor GABA(A) y que el envejecimiento y los procesos ligados a la edad están asociados a un aumento de la duración necesaria para la desensibilización de este receptor GABA(A). Estos procesos, y especialmente los déficit cognitivos, podrían compensarse por lo tanto por los compuestos según la invención, que presentan una acción al nivel de la ruta GABA y de las mitocondrias.

La presente invención aporta por lo tanto elementos nuevos y esenciales para la elección del receptor GABA(A) como diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y más generalmente de trastornos cognitivos, y permite así dar cuenta de los efectos biológicos y terapéuticos observados en el uso de los compuestos de la familia de las pirazolopiridinas en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular, y más particularmente para tratar trastornos cognitivos. Los resultados presentados en los ejemplos ilustran especialmente la eficacia de dichos compuestos para mejorar las capacidades de memorización de los animales en una situación de aversión.

Descripción detallada de la invención

La excitotoxicidad y la apoptosis son las dos causas principales de muerte neuronal. Las múltiples rutas de la apoptosis surgen de la mitocondria, y uno de los puntos cruciales para la aparición de la apoptosis es, por ejemplo, la apertura del poro mitocondrial de transición (MPTP). La sobreproducción de radicales libres (ROS) debida a la disfunción de la mitocondria desequilibra la regulación de la apoptosis e induce así un aumento de la vulnerabilidad de las neuronas a la excitotoxicidad.

Estos dos fenómenos, la sobreproducción de radicales libres y la excitotoxicidad, están implicados en el mecanismo patológico que conlleva la muerte neuronal debida a la edad y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la ELA. Efectivamente, se ha demostrado que los radicales libres son al menos en parte responsables de las deficiencias de los cerebros envejecidos. El estrés oxidativo se ha implicado en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, la enfermedad de Parkinson y la ELA. El estrés oxidativo es el resultado de una desregulación de la homeostasis entre los prooxidantes y los antioxidantes, que conduce a la generación de radicales libres tóxicos.

Los inventores han establecido un repertorio de alteraciones del corte y empalme de ARN en el cerebro de animales modelo de ELA de 60 días de edad, que se ha realizado mediante cribado diferencial cualitativo según la técnica DATAS (descrita en la solicitud nº WO 99/46403). Este repertorio se ha construido a partir de ARN extraídos de muestras de cerebro y de médula espinal, sin aislamiento previo de neuronas, con el fin de tener en cuenta el máximo de eventos de corte y empalme alternativos ligados al desarrollo de la patología. El repertorio así producido contiene más de 200 secuencias distintas, que implican a los actores clave del fenómeno de excitotoxicidad, tales como los canales potásicos y el receptor de NMDA. La especificidad de las secuencias que constituyen este repertorio está atestiguada por el hecho de que el...

1. Utilización de etazolato de fórmula (II)

o de una sal o éster del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica dirigida a mejorar la percepción cognitiva en un paciente humano.

2. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el paciente está aquejado de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o corea de Huntington.

3. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición se administra por vía oral o sistémica.

4. Composición que comprende etazolato de fórmula (II)

o una sal o éster del mismo, para uso para mejorar la percepción cognitiva en un paciente humano.