USO DE GLP-2 EN COMBINACION CON OTRO AGENTE TERAPEUTICO EN PROBLEMAS RELACIONADOS CON LOS HUESOS.
Una composición farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de pérdida de hueso por la inhibición de resorción ósea que comprende una cantidad efectiva de
(a) una molécula GLP-2,
que es un péptido-2 tipo glucagón de vertebrado (GLP-2), o un análogo del mismo que constituye un agonista de receptor de GLP-2 donde, en la secuencia de amino ácido de un GLP-2 de vertebrado, uno o más amino ácidos han sido eliminados, o uno o más amino ácidos han sido agregados, o uno o más amino ácidos han sido sustituidos, y
(b) otro agente terapéutico
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB01/04178.
Solicitante: OSTEOMETER BIOTECH AS.
Nacionalidad solicitante: Dinamarca.
Dirección: OSTEOPARK, HERLEV HOVEDGADE 207,2730 HERLEV.
Inventor/es: HENRIKSEN,DENNIS,BANG.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 5 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/26 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Glucagón.
- A61K38/27 A61K 38/00 […] › Hormona de crecimiento [GH] (Somatotropina).
- A61K38/30 A61K 38/00 […] › Factores de crecimiento análogos a la insulina (somatomedinas), p. ej. IGF-1, IGF-2.
Clasificación PCT:
Clasificación antigua:
- A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
Fragmento de la descripción:
Uso de GLP-2 en combinación con otro agente terapéutico en problemas relacionados con los huesos.
I. Campo de la invención
La presente invención se relaciona con composiciones para uso en prevención y tratamiento de problemas relacionados con los huesos usando una molécula GLP-2 o análogo de GLP-2 en combinación con otro agente terapéutico.
II. Antecedentes de la invención
Glucagón y Péptidos Relacionados
El glucagón es una hormona que es liberada en respuesta a niveles bajos de glucosa y estimula la producción de glucosa. Por lo tanto, juega un papel en contrarrestar la insulina en la homeostasis de la glucosa en sangre (Unger y Ori, Gucagon in Diabetes Melitus, 4th edition, Elsevier p. 104-120). El glucagón surge del procesamiento post-translacional de una molécula precursora mas grande, proglucagón.
El proglucagón es producido en las células a del páncreas como también en las células L enteroendócrinas del intestino. Está sujeto a procesamiento diferencial en los diferentes tejidos en los cuales es expresado. Por ejemplo, el glucagón es selectivamente eliminado del precursor en el páncreas mientras dos péptidos mas pequeños, el péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) y el péptido-2 tipo glucagón (GLP-2), son producidos en el intestino. GLP-1 y GLP-2 consisten de residuos de amino ácidos 78-107 y 126-158 de proglucagón respectivamente (Bell et al 1983, Nature 304: 368-371; Buhl et al., 1988, J. Biol. Chem., 263: 8621; Nishi y Steiner, 1990, Mol. Endocrinol. 4:1192-1198; Irwin y Wong, 1995, Mol. Endocrinol. 9:267-277).
El glucagón y el GLP-1 tienen actividades biológicas que compiten. El GLP-1 estimula la secreción de insulina, absorción de glucosa, y formación de cAMP en respuesta a la presencia y absorción de nutrientes en el intestino, mientras que el glucagón aumenta la salida de glucosa del hígado, del tejido de músculo esquelético, y tejido adiposo durante periodos de ayuno (véase, por ejemplo, Mojsov, 1992, Int. J. Pep. Prof. Res. 40: 333-343; Andreasen et al., 1994, Digestion 55:221-229). Receptores específicos de GLP-1 han sido identificados (Thorens, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. 89:8641-8645) que son diferentes del receptor de glucagón (Jelinek et al., 1993, Science 259: 1614-1616).
El GLP-2 es un fragmento de amino ácido 33 de proglucagón. Varias formas vertebradas (incluyendo humana) de GL-2 han sido reveladas. El GLP-2 tiene actividad intestinotrófica (Patente U. S. No. 5,834,428).
Cuando es administrada exógenamente, el GLP-2 puede producir marcado aumento en la proliferación de epitelio de intestino delgado en ratones, sin ningún efecto secundario aparente (Drucker et al., 1996. Proc. Natl. Acad. Sci. 93:7911-7916). Además, GLP-2 aumenta el índice de transporte máximo de D-glucosa a través de la membrana basolateral intestinal (Cheeseman y Tseng, 1996, Am. J. Phys. 271:G477-G482). GLP-2 puede actuar a través de un receptor G-proteína-emparejado (Munroe et al., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. 96:1569-1573).
Problemas
La osteoporosis es la forma más común de problema metabólico óseo. Afecta más de 25 millones de personas en los Estados Unidos y causa más de 1.3 millones de fracturas óseas cada año, incluyendo aproximadamente 500,000 fracturas espinales, 250,000 fracturas de cadera y 240,000 fracturas de muñeca. Las fracturas de cadera son la consecuencia más seria de osteoporosis, con 5-20% de los pacientes muriendo dentro de un año de ocurrida la fractura y más del 50% de los sobrevivientes siendo incapacitados.
La osteoporosis es comúnmente observada en mujeres post-menopáusicas, pero también ocurre en individuos viejos y jóvenes. La enfermedad es caracterizada por baja masa ósea y una deterioro del tejido óseo, con un consecuente aumento en la fragilidad ósea y susceptibilidad a fracturas. Aunque la etiología de la osteoporosis no es conocida, su inicio está asociado con varios factores tales como edad avanzada, nivel hormonal disminuido, y niveles de calcio disminuidos. La osteoporosis puede ocurrir en hombres viejos cuando los niveles de andrógenos caen. Los andrógenos juegan un papel importante en la formación/mantenimiento de hueso y promueven la síntesis de colágeno, lo que provee un depósito de calcio y el fósforo. La osteoporosis también puede ser debida a una secreción aumentada de la hormona paratiroides, la que reduce la formación de hueso y aumenta la absorción de hueso. La osteoporosis también puede ser causada por degeneración renal, la cual reduce la actividad de la vitamina D hidroxilasa-activadora, disminuyendo la absorción intestinal de calcio, y precipitando la pérdida de matriz ósea. La movilización de almacenes de nutrientes en el hueso puede ser alcanzada estimulando la resorción osteoclástica de hueso. Igualmente, la actividad de resorción puede ser invertida aumentando la disponibilidad dietética de nutrientes.
Se ha mostrado que la aportación dietética de calcio regula el metabolismo óseo. Se mostró recientemente que la toma oral de glucosa disminuye la resorción de hueso, resultando en una disminución completamente expresada dentro de dos horas después de la administración de glucosa (GB Aplicación de Patente No. 0007492. 2). Ésta respuesta a toma de glucosa es independiente de sexo y edad. Un efecto comparable fue también demostrado después de la administración de proteína (comunicación no publicada).
Los problemas relacionados con los huesos son caracterizados por pérdida ósea resultando de un desbalance entre la resorción de hueso y la formación de hueso. El potencial para la pérdida ósea está directamente relacionado al índice normal óseo de resorción y puede llegar a ser de más de 3% por año en humanos inmediatamente después de la menopausia.
En el momento existen dos tipos principales de tratamiento farmacéutico para osteoporosis, ambos enfocados en reducción de resorción ósea. El primero la administración de un compuesto anti-resorción. Por ejemplo, estrógeno ha sido usado como un agente anti-resorción para reducir fracturas. Sin embargo, el estrógeno falla en restaurar hueso a los niveles de aquel en un esqueleto de un joven adulto. Además, terapia con estrógeno a largo plazo ha sido implicada en una variedad de problemas, incluyendo un aumento en el riesgo de cáncer uterino, cáncer endometrial, y posiblemente cáncer de seno (Persson et al., 1997, "Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. Nested case-control study in a cohort of Swedish women attending mammography screening", Int. J. Can. 72:758-761). Por estas razones, muchas mujeres evitan tratamiento de osteoporosis, con estrógeno.
Un segundo tipo de terapia farmacéutica para tratar osteoporosis usa un agente que inhibe la resorción de hueso como también promueve la formación de hueso y aumenta la masa ósea. Estos agentes, tales como alendronato, típicamente restituyen la cantidad de hueso a aquel de un esqueleto establecido pre menopáusico. Sin embargo, la administración de alendronato puede causar efectos secundarios indeseados, por ejemplo, ulceración gástrica (Graham et al. 1999, Aliment. Pharmacol. Ther. 4: 515-9).
Los riesgos significativos asociados con las terapias farmacéuticas disponibles actualmente (tales como estrógeno y alendronato) resaltan la necesidad de desarrollar terapias más seguras para tratar o prevenir osteoporosis y otros problemas relacionados con el hueso. Por lo tanto, hay una necesidad para métodos para tratar o prevenir un problema óseo, tal como osteoporosis, que no tenga los riesgos anteriormente mencionados.
WO 01/41779 revela administrarle a un paciente de quimioterapia primero un activador de receptor GLP-2 tal como h-[Gly2]-GLP-2 para inhibir la apoptosis inducida por quimioterapia seguida después de aproximadamente una semana por un régimen quimioterapéutico.
WO 96/32414 revela la actividad de GLP-2 como un factor de crecimiento de tejido gastro-intestinal teniendo efectos en el crecimiento de islotes de intestino delgado y páncreas.
WO 97/31943 revela que GLP-2 tiene un efecto supresor de apetito cuando es administrado periféricamente y es por lo tanto identificado como un factor de saciedad.
Francis R.M. "Bisphosphonates is the treatment of osteoporosis in 1997: a review "Current Therapeutic Research, Vol. 58, No. 10, October 1997 (1997-10) G56-678 identifica varios tratamientos de biofosfonato para osteoporosis.
WO 98/52600 revela GLP-2 y compuestos relacionados en combinación con varias hormonas péptidas...
Reivindicaciones:
1. Una composición farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de pérdida de hueso por la inhibición de resorción ósea que comprende una cantidad efectiva de
2. Una composición como se reivindica en la reivindicación 1, donde el otro agente terapéutico es un agente anti-osteoporosis.
3. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 2, donde el otro agente terapéutico es alendronato de sodio, clodronato, etidronato, nitrato de galio, mitramicina, acetato de noretindrona, pamidronato, o risedronato de sodio.
4. Una composición como se reivindica en la reivindicación 1, donde el otro dicho agente terapéutico es un agente para el tratamiento de hiperparatiroidismo, hipercalcaemia maligna, erosiones periarticulares en artritis reumatoidea, enfermedad de Paget, osteodistrofia, miositis ossificans, pérdida de hueso debido a inmovilización, pérdida de hueso debido a deficiencia de hormona sexual, anormalidades óseas debido a tratamiento con hormona esteroide, anormalidades óseas causadas por terapéuticos para el cáncer, osteomalacia, enfermedad ósea metastásica.
5. Una composición como se reivindica en la reivindicación 1, donde el otro agente terapéutico es hormona paratiroides.
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