El uso de los compuestos de la fórmula I

Uso de derivados de 4-imidazol para trastornos del SNC.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula

en la que

R¹/R^1' con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, o son fenilo o bencilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;

y a sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos y formas tautómeras, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la depresión, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña y trastornos metabólicos, por ejemplo trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos de sueño y de ritmo circadiano.

Algunos de los compuestos abarcados por la fórmula I son compuestos conocidos, descritos por ejemplo en las referencias que se mencionan a continuación o comprendidos en bibliotecas químicas de dominio público. Los compuestos de los ejemplos 1-23 y 44-80 son nuevos.

Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas trazas (TAAR), en especial con el TAAR1.

Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan papeles importantes como neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico [1]. Su síntesis y almacenado, así como su degradación y reabsorción después de la liberación son objeto de una regulación estricta. Se sabe que el desequilibrio en los niveles de las aminas biogénicas se traduce en una alteración de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5]. Un segundo grupo de compuestos amina endógena, las llamadas aminas trazas (TA) se solapan de modo significativo con las aminas biogénicas clásicas en lo que respecta a la estructura, metabolismo y localización subcelular. Las TA incluyen a la p-tiramina, ß-feniletilamina, triptamina y octopamina y están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos por lo general en niveles más bajos que los que las aminas biogénicas clásicas [6].

Su desregulación se ha relacionado con varios trastornos siquiátricos, tales como la esquizofrenia y la depresión [7] y otros estados patológicos, como son el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, la migraña y dolores de cabeza, la enfermedad de Parkinson, el abuso de fármacos y los trastornos de ingestión de comida [8,9].

Durante mucho tiempo se ha mantenido la hipótesis de que los receptores específicos de las TA se basaban en los sitios de fijación de alta afinidad de las TA anatómicamente discretos del SNC de seres humanos y de otros animales [10, 11]. Se creía, por tanto, que los efectos farmacológicos de las TA estaban mediados por los mecanismos de acción bien conocidos de las aminas biogénicas clásicas, por el disparo de su liberación, por la inhibición de su reabsorción o por la "reacción cruzada" con sus sistemas de receptores [9, 12, 13]. Esta opinión ha cambiado significativamente cuando en fechas recientes se han identificado diversos componentes del grupo de los GPCR, los receptores asociados con las aminas trazas (TAAR) [7, 14]. Existen 9 genes TAAR en el hombre (incluidos 3 seudogenes) y 16 genes en el ratón (incluido 1 seudogén). Los genes TAAR no contienen intrones (salvo una excepción, el TAAR2 contiene 1 intrón) y se localizan uno junto a otro en el mismo segmento cromosómico. La relación filogénica de los genes receptores, de conformidad con una comparación de similaridad de farmacóforo GPCR en profundidad y con los datos farmacológicos sugiere que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7, 14], El TAAR1 es el primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados en humanos y roedores. Las TA activan a los TAAR1 mediante el Gas. Se ha constatado que la desregulación de las TA contribuye a la etiología de diversas enfermedades, por ejemplo la depresión, sicosis, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, abuso de fármacos, la enfermedad de Parkinson, migraña y dolor de cabeza, trastornos de ingestión de comida, trastornos metabólicos y por lo tanto los ligandos TAAR1 tienen un potencial elevado para el tratamiento de estas enfermedades.

Existe, pues, un amplio interés para mejorar el conocimiento que se tiene sobre los receptores asociados con aminas trazas.

Referencias empleadas

1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H.: Neurotransmitters, en: Fundamental Neuroscience (2^a ed.) (coordinadores: Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L y Squire, L.R.), pp. 193-234, 1999, Academic Press;

2 Wong, M.L. y Licinio, J.: Research and treatment approaches to depression, Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351, 2001;

3 Carlsson, A. y col., Interactions between monoamines, glutamate and GABA in schizophrenia: new evidence; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260, 2001;

4 Tuite, P. y Riss, J., Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 2003,

5 Castellanos, F.X. y Tannock, R., Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes; Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628, 2002;

6 Usdin, E. y Sandler, M., coordinadores, Trace Amines and the brain, Dekker, 1984;

7 Lindemann, L. y Hoener, M., A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family; Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281, 2005;

8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact; Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97, 2003;

9 Premont, R.T. y col., Following the trace of elusive amines; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 9474-9475, 2001;

10 Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F., A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain; Prog. Brain Res. 106, 285-291, 1995;

11 McCormack, J.K. y col., Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system; J. Neurosci. 6, 94-101, 1986;

12 Dyck, L.E., Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor; Life Sci. 44, 1149-1156, 1989;

13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X., Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210, 1988;

14 Lindemann, L. y col., Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors; Genomics 85, 372-385, 2005.

Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I y el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados...

1. El uso de los compuestos de la fórmula I

en la que

R¹/R^1' con independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi, alquilo C₁-C₇, alcoxi C₁-C₇, o son fenilo o bencilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;

y a sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos y formas tautómeras, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la depresión, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, la esquizofrenia, enfermedades neurológicas, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña y trastornos metabólicos, por ejemplo trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos de sueño y de ritmo circadiano.

2. El uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que arilo es fenilo, por lo menos uno de R¹/R^1' es alquilo C₁-C₇ y R² es hidrógeno.

3. El uso según la reivindicación 2, en donde los compuestos son:

rac-4-(1-fenil-butil)-1H-imidazol

rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol

rac-4-[1-(3,5-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol

rac-4-(1-fenil-propil)-1H-imidazol

rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol

rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol

rac-4-(1-fenil-etil)-1H-imidazol

rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol

rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol

rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol

5-(1-metil-1-fenil-etil)-1H-imidazol, trifluoracetato o

4-[(R)-1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol.

4. El uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que arilo es fenilo y R¹/R^1' y R² son hidrógeno.

5. El uso según la reivindicación 4, en donde los compuestos son:

4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-1H-imidazol

4-(2-cloro-6-fluor-bencil)-1H-imidazol

4-(2,3-dimetil-bencil)-1H-imidazol; Detomidina

4-(2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol

4-(2-bromo-bencil)-1H-imidazol

4-(2,6-dimetil-bencil)-1H-imidazol

4-bencil-1H-imidazol

4-(2,3,5,6-tetrametil-bencil)-1H-imidazol

4-(2,6-dicloro-bencil)-1H-imidazol

4-(2-etil-6-metil-bencil)-1H-imidazol

4-(2-ciclopropil-6-etil-bencil)-1H-imidazol

4-[3-(4-cloro-fenoxi)-bencil]-1H-imidazol

4-(2-cloro-6-etil-bencil)-1H-imidazol

4-bifenil-2-ilmetil-1H-imidazol

4-(2,6-dietil-4-metoxi-bencil)-1H-imidazol

4-(2,6-dietil-3-metoxi-bencil)-1H-imidazol

4-bifenil-3-ilmetil-1H-imidazol

4-(4-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol

4-(4-benciloxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol

4-(3-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol

4-(2-etil-6-fluor-bencil)-1H-imidazol

4-(2,6-dietil-4-fenoxi-bencil)-1H-imidazol o

4-(2,6-dietil-3-fenoxi-bencil)-1H-imidazol.

6. El uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que arilo es naftilo.

7. El uso según la reivindicación 6, en donde los compuestos son:

4-naftalen-2-ilmetil-1H-imidazol o

rac-4-(1-naftalen-1-il-etil)-1H-imidazol.

8. El uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que arilo es benzofuran-7-ilo.

9. El uso según la reivindicación 8, en donde los compuestos son:

4-(5-bromo-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol o

4-benzofuran-7-ilmetil-1-imidazol.

10. El uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que arilo es dihidrobenzofuran-7-ilo.

11. El uso según la reivindicación 10, en donde el compuesto es

4-(2,3-dihidro-benzofuran-7-ilmetil)-1-imidazol.

12. El uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que arilo es pirazolilo.

13. El uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que arilo es piridinilo.

14. Compuestos de la fórmula I-A descritos en la reivindicación 1

en donde por lo menos uno de R¹/R^1' es alquilo C_1-7, donde los compuestos son

rac-4-(1-fenil-butil)-1H-imidazol

rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol

rac-4-[1-(3,5-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol

rac-4-(1-fenil-propil)-1H-imidazol

rac-4-[1-(2-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol

rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-propil]-1H-imidazol

rac-4-(1-fenil-etil)-1H-imidazol

rac-4-[1-(3-fluor-fenil)-etil]-1H-imidazol

rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol

rac-4-[1-(2,3-difluor-fenil)-propil]-1H-imidazol o

4-[(R)-1-(2,3-difluor-fenil)-etil]-1H-imidazol.

15. Compuestos de la fórmula I-B descritos en la reivindicación 1,

en donde los compuestos son:

4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-1H-imidazol

4-(2-cloro-6-fluor-bencil)-1H-imidazol

4-(2-etil-6-metil-bencil)-1H-imidazol

4-(2-ciclopropil-6-etil-bencil)-1H-imidazol

4-[3-(4-cloro-fenoxi)-bencil]-1H-imidazol

4-(2-cloro-6-etil-bencil)-1H-imidazol

4-bifenil-2-ilmetil-1H-imidazol

4-(2,6-dietil-4-metoxi-bencil)-1H-imidazol

4-(2,6-dietil-3-metoxi-bencil)-1H-imidazol

4-bifenil-3-ilmetil-1H-imidazol

4-(4-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol

4-(4-benciloxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol

4-(3-etoxi-2,6-dietil-bencil)-1H-imidazol

4-(2-etil-6-fluor-bencil)-1H-imidazol

4-(2,6-dietil-4-fenoxi-bencil)-1H-imidazol o

4-(2,6-dietil-3-fenoxi-bencil)-1H-imidazol.

16. Métodos para la obtención de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 14 y/o 15, cuyos procesos consisten en:

e) hidrogenar catalíticamente un compuesto de la fórmula

con Pd/C, H₂

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R^1'' es un grupo alquenilo, R es alquilo C_1-7 y R, R² y n tienen los significados descritos en la reivindicación 1,

o

f) reducir un compuesto de la fórmula

con CF₃CO₂H y Et₃SiH

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R es hidrógeno, y R, R² y n tienen los significados descritos en la reivindicación 1, o

g) hidrogenar catalíticamente un compuesto de la fórmula

con Pd/C, H₂

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R¹ es alquilo C_1-7, y R, R² y n tienen los significados descritos en la reivindicación 1, o

d) desproteger un compuesto de la fórmula

con ácido clorhídrico

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R, R² y n tienen los significados definidos antes, o

e) alquilar un compuesto de la fórmula

con R¹X

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R¹ es alquilo C_1-7 o bencilo opcionalmente sustituido por halógeno, R, R² y n tienen los significados definidos antes y X es halógeno, y posterior desprotección con ácido clorhídrico

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R, R² y n tienen los significados descritos en la reivindicación 1, o

f) desproteger un compuesto de la fórmula

con sodio en amoníaco o por hidrogenación catalítica con Pd/C, H₂

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R^a, R^b y R^c son hidrógeno, alquilo inferior o fenilo, o

g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con dos equivalentes de un reactivo de Grignard de la fórmula

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R es hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7 o fenilo y n tiene el significado descrito en la reivindicación 1, o

h) hidrogenar catalíticamente un compuesto de la fórmula

con Pd/C, H₂

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R es hidrógeno, alquilo C_1-7, alcoxi C_1-7 o fenilo y n tiene el significado definido antes, o

k) reducir un compuesto de la fórmula

con Pd/C, H₂ o con CF₃CO₂H y Et₃SiH

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R¹ es hidrógeno, y R, R² y n son como se ha descrito en la reivindicación 1, o

l) desproteger un compuesto de la fórmula

con ácido clorhídrico en presencia de un alcohol de la fórmula Alk-OH

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que Alk-O es alcoxi C_1-7, y R, R² y n son como se ha descrito en la reivindicación 1 y, si se desea,

convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

17. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I reivindicados en la reivindicación, para el tratamiento de la depresión, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, la esquizofrenia, enfermedades neurológicas, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos de sueño y de ritmo circadiano.

18. Un medicamento según la reivindicación 17 que contiene uno o más compuestos reivindicados en la reivindicación 1 para el tratamiento de la depresión, sicosis, enfermedad de Parkinson, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).