Un anticuerpo monoclonal humano anti-CD40 que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado en la superficie de una célula humana que expresa CD40,

estando dicho anticuerpo monoclonal libre de actividad agonista significativa cuando se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula, para usar en un procedimiento para tratar a un sujeto humano de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmune, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva del anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano, estando dicho anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano seleccionado del grupo constituido por: a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543; b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva; y e) un anticuerpo monoclonal que es un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal de uno cualquiera de los ítems precedentes a)-d), en el que dicho fragmento mantiene la capacidad de unirse específicamente a dicho antígeno CD40 humano

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a procedimientos para tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias usando anticuerpos monoclonales anti-CD40.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El CD40 es un antígeno de superficie celular de 55 kDa presente en la superficie de las células B normales y células B neoplásicas humanas, células dendríticas, otras células presentadoras de antígenos (APC), células endoteliales, células monolíticas, células T CD8+ y células epiteliales. El antígeno CD40 se expresa también en células T activadas, plaquetas activadas, células musculares lisas vasculares inflamadas, eosinófilos, membranas sinoviales en artritis reumatoide, fibroblastos dérmicos y otros tipos de células no linfoides. Dependiendo del tipo de célula que expresa CD40, la ligazón puede inducir adhesión intercelular, diferenciación, activación y proliferación. Por ejemplo, la unión de CD40 a su ligando cognado, CD40L (también designado CD154), estimula proliferación de células B y diferenciación en células plasmáticas, producción de anticuerpos, cambio de isotipos y generación de memoria en células B. Durante la diferenciación de células B, CD40 se expresa en células pre-B pero se pierde en la diferenciación en células plasmáticas.

El ligando de CD40 se ha identificado en la superficie de células B activadas (Fenslow y col. (1992) J. Immunol. 149: 655; Lane y col. (1992) Eur. J. Immunol. 22: 2573; Noelle y col. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 89: 6550), pero no se expresa genralmente en las células T humanas en reposo. DC40L es una glicoproteína transmembrana de tipo I con homología con TNF-α (Armitage y col. (1992) Nature 357: 80 y Spriggs y col. (1992) J. Exp. Med. 176: 1543). El dominio extracelular de CD40L contiene dos residuos de arginina proximales a la región transmembrana, proporcionando un sitio de escisión proteolítica potencial que ocasiona una forma soluble del ligando (sCD40L). La sobreexpresión de CD40L causa enfermedades autoinmunes similares a lupus eritematoso sistémico en modelos de roedor (Higuchi y col. (2002) J.Immunol. 168: 9-12). En contraste, la ausencia de CD40L funcional en células T activadas causa síndrome de hiper-IgM ligado a X (Allen y col. (1993) Science 259: 990; y Korthauer y col. (1993) Nature 361: 539). Adicionalmente, el bloqueo de la interacción CD40/CD40L puede evitar rechazo de transplantes en modelos de primates no humanos.

Véase, por ejemplo, Wee y col. (1992) Transplantation 53: 501-7.

La expresión de CD40 en APC juega un papel coestimulador importante en la activación de estas células. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales (mAb) anti-CD40 agonistas han mostrado imitar los efectos de las células T ayudantes en la activación de las células B. Cuando están presentes en células adherentes que expresan FcγRII, estos anticuerpos inducen proliferación de células B (Banchereau y col. (1989) Science 251: 70). Además, los anticuerpos monoclonales anti-CD40 agonistas pueden reemplazar la señal T ayudante para la secreción de IgM, IgG e IgE en presencia de IL-4 (Gascan y col. (1991) J. Immunol. 147: 8). Además, los mAb anti-CD40 agonistas pueden evitar la muerte celular programada (apoptosis) en células B aisladas de nódulos linfáticos.

Éstas y otras observaciones respaldan la teoría actual de que la interacción de CD40 y CD40L juega un papel fundamental en regular tanto respuestas inmunes humorales como respuestas inmunes mediadas por células. Los estudios más recientes han revelado un papel mucho más amplio de interacción CD40/CD40L en diversos procedimientos fisiológicos y patológicos.

La ruta de transducción de señales de CD40 depende de la regulación coordinada de muchos factores intracelulares. Como otras membranas de la familia de receptores de TNF, CD40 reacciona con proteínas TRAF (protenías asociadas con factores receptores de TNF) tales como TRAF2 y TRAF3, que median una señal intracelular tras lal unión de CD40 con CD40L (bien CD40L en fase sólñida o bien CD40L soluble). Los TRAF translucen una señal dentro del núcleo por medio de quinasas map tales como NIK (quinasa inductora de NK-κB) y quinasas Ikappa B (IKK α/β), activando definitivamente el factor de transcripción NK-κB (Young y col. (1998) Immunol. Today 19: 502-06). La señalización por medio de Ras y la ruta MEK/ERK se ha demostrado en un subgrupo de células B. Rutas adicionales implicadas en señalización celular de CDF40 incluyen ruta PI3k/Akt u ruta P30 MAPK (Craxton y col. (1998) J. Immunol. 5: 439-447). La señalización por medio de CD40 se ha mostrado para prevenir muerte celular a partir de apoptosis (Makus y col. (2002) J. Immunol. 14: 973-982). Las señales apoptóticas son necesarias para inducir muerte celular programada en una manera coordinada. Las señales de muerte celular pueden incluir estímulas intrínsecos del interior de la célula tales como estrés de retículo endoplásmico o estímulos externos tales como unión de receptor de FasL o TNFα. La ruta de señalización es compleja, implicando activación de caspasas tales como caspasas 3 y 9 y de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Durante la cascada, las proteínas de señalización anti-apoptóticas, tales como Mcl-1 y BCLx, y miembros de las prtoteínas de la familia IAP, tales como Inhibidor Ligado a X de Apoptosis (XIAP), se regulan de forma descendente (Budihardjo y col. (1999) Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 15: 269-90). Por ejemplo, en células dendríticas, la señalización celular de CD40 puede bloquear señales de apoptosis trasducidas por FasL (Bjorck y col. (1997) Int'l Immunol. 9: 365-372).

Por consiguiente, la unión de CD40 por CD40L y la activación subsiguiente de señalización de CD40 son etapas necesarias para respuestas inmunes normales; sin embargo, la desregulación de señalización de CD40 puede conducir a enfermedad. La ruta de señalización de CD40 ha estado mostrando estar implicada en enfermedad autoinmune (Ichikawa y col. (2002) J. Immunol. 169: 2781-7 y Moore y col. (2002) J. Autoimmun. 19: 139-45). Adicionalmente, la interacción CD40/CD40L juega un papel importante en procedimientos inflamatorios. Por ejemplo, tanto CD40 como ligando de CD40 se sobreexpresan en aterosclerosis humana y en lesiones de aterosclerosis experimentales. La estimulación de CD40 induce expresión de enzimas que degradan matriz e induce expresión de factor de tejido en tipos celulares asociados con ateroma, tales como células endoteliales, células musculares lisas y macrófagos. Adicionalmente, la estimulación de CD40 induce producción de citoquinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-6 e IL-8, y molçéculas de adhesión tales como ICAM-1, Eselectina y VCAM. La inhibición de la interacción de CD40/CD40L evita aterosclerosis en modelos animales. En modelos de transplante, bloquear la interacción CD40/CD40L evita inflamación. Se ha mostrado que la unión CD40/CD40L actúa sinérgicamente con el péptido beta-amiloide de Alzheimer para promover activación microglial, conduciendo así a neurotoxicidad.

En los pacientes con artritis reumatoide (RA), la expresión de CD40 está incrementada en condrocitos articulares, por consiguiente, la señalización de CD40 contribuye probablemente a producción de citoquinas dañinas y metaloproteinasas de matriz. Véase, Gotoh y col. (2004) J. Rheumatol.31: 1506-12. Adicionalmente, ello ha mostrado que la amplificación de la respuesta inflamtoria sinovial tiene lugar por activación de quinasas de proteínas activadas por mitógeno (MAP) y del factor del núcleo kappaB (NFκB) por medio de ligación de CD40 en células sinoviales CD14+ de pacientes de RA (Harigai y col. (2004) Arthritis. Rheum., 50: 2167-77). En un modelo experimental de RA, el tratamiento de anticuerpo anti-CD40L evitó inducción de enfermedad, inflamación de la articulaciones, y producción de amnticuerpos anticolágeno (Durie y col. (1993) Science 261: 1328). Finalmente, en ensayos clínicos, se ha mostrado que deplecionar células B positivas CD20+ de pacientes de RA administrando RITUXAN® (indicado generalmente por linfoma de células B) mejora los síntomas (Shaw y col. (2003) Ann. Deum. Dis. 62: ii55-ii59).

Se ha mostrado también que bloquear interacciones CD40/CD40L durante la presentación de antígeno a células T induce tolerancia a células T. Por lo tanto, bloquear interacción CD40/CD40L evita activación de células T inicial así como induce tolerancia a largo plazo para re-exposición al antígeno.

Los documentos WO 01/83755, WO 02/28480 y WO 02/28904 describen anticuerpos capaces de unirse a CD40, procedimientos...

1. Un anticuerpo monoclonal humano anti-CD40 que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado en la superficie de una célula humana que expresa CD40, estando dicho anticuerpo monoclonal libre de actividad agonista significativa cuando se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula, para usar en un procedimiento para tratar a un sujeto humano de una enfermedad inflamatoria

o una enfermedad autoinmune, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva del anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano, estando dicho anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano seleccionado del grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543; b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva; y e) un anticuerpo monoclonal que es un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal de uno cualquiera de los ítems precedentes a)-d), en el que dicho fragmento mantiene la capacidad de unirse específicamente a dicho antígeno CD40 humano.

2. Uso de una cantidad efectiva de un anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano, que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado sobre la superficie de una célula que expresa CD40 humano en la elaboración de un medicamento para tratar a un sujeto humano de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmune, estando dicho anticuerpo monoclonal libre de actividad agonista significativa cuando se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula, estando dicho anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano seleccionado del grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543; b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva; y e) un anticuerpo monoclonal que es un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal de uno cualquiera de los ítems precedentes a)-d), en el que dicho fragmento mantiene la capacidad de unirse específicamente a dicho antígeno CD40 humano.

3. El anticuerpo monoclonal de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en el que dicha enfermedad inflamatoria o enfermedad autoinmune está seleccionada del grupo constituido por lupus eritematoso sistémico (LES), lupus discoide, nefritis de lupus, sarcoidosis, artritis juvenil, artritis reumatoide, artritis soriática, síndrome de Reiter, espondilitis anquilosante, artritis gotosa, rechazo de un transplante de órgano o tejido, enfermedad de injerto frente a hospedador, esclerosis múltiple, síndrome de hiper IgE, poliarteritis nodosa, cirrosis biliar primaria, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfermedad celiaca (enteropatía de sensibilidad al gluten), hepatitis autoinmune, anemia perniciosa, anemia hemolítica autoinmune, soriasis, escleroderma, miastenia gravis, púrpura trombocitopénica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hasimoto, enfermedad compleja inmune, síndrome de fatiga crónica y disfunción inmune (SFCDI), polimiositis y dermatomiositis, crioglobulinemia, trombolisis, cardiomiopatía, pénfigo vulgar, fibrosis intersticial pulmonar, sarcoidosis, diabetes mellitus de Tipo I y de Tipo II, hipersensibilidad de tipo retardado de tipo 1, 2, 3 y 4, alergia o trastornos alérgicos, asma, síndrome de Churg-Strauss

(granulomatosis alérgica), dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica e irritante, urticaria, alergia mediada por IgE, aterosclerosis, vasculitis, miopatías inflamatorias idiopáticas, enfermedad hemolítica, enfermedad de Alzheimer y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.

4. Un anticuerpo monoclonal humano anti-CD40 que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado en la superficie de una célula humana que expresa CD40, estando dicho anticuerpo monoclonal libre de actividad agonista significativa cuando se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula, para usar en un procedimiento para tratar a un sujeto humano de rechazo de transplante, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva del anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano, estando dicho anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano seleccionado del grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543; b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva; y e) un anticuerpo monoclonal que es un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal de uno cualquiera de los ítems precedentes a)-d), en el que dicho fragmento mantiene la capacidad de unirse específicamente a dicho antígeno CD40 humano.

5. Uso de una cantidad efectiva de un anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano, que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado sobre la superficie de una

célula que expresa CD40 humano en la elaboración de un medicamento para tratar a un sujeto humano de rechazo de transplante, estando dicho anticuerpo monoclonal libre de actividad agonista significativa cuando se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula, estando dicho anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano seleccionado del grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543; b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva; y e) un anticuerpo monoclonal que es un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal de uno cualquiera de los ítems precedentes a)-d), en el que dicho fragmento mantiene la capacidad de unirse específicamente a dicho antígeno CD40 humano.

6. El anticuerpo monoclonal de la reivindicación 4 o el uso de la reivindicación 5, en los que dicho tratamiento comprende adicionalmente administrar un agente inmunosupresor en el excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. El anticuerpo monoclonal o el uso de la reivindicación 6, en los que el agente inmunosupresor se selecciona del grupo constituido por ciclosporina, FK506, rapamicina, corticosteroides, CTLA4-Ig y anticuerpo anti-estimulador de linfocitos B.

8. Un anticuerpo monoclonal humano anti-CD40 que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado sobre la superficie de una célula que expresa CD40 humano, estando dicho anticuerpo monoclonal libre de actividad agonista significativa cuando

se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula, para usar en un procedimiento para tratar a un sujeto humano de artritis reumatoide, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva del anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano, estando dicho anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano seleccionado del grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543; b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva; y e) un anticuerpo monoclonal que es un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal de uno cualquiera de los ítems precedentes a)-d), en el que dicho fragmento mantiene la capacidad de unirse específicamente a dicho antígeno CD40 humano.

9 Uso de una cantidad efectiva de anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano, que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado sobre la superficie de una célula que expresa CD40 humano en la elaboración de un medicamento para tratar a un sujeto humano de artritis reumatoide, estando dicho anticuerpo monoclonal libre de actividad agonista significativa cuando se une al antígeno CD40 expresado en la superficie de dicha célula, estando dicho anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano seleccionado del grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543; b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano mostrada en SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 12; d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse a partir de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva; y e) un anticuerpo monoclonal que es un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo monoclonal de uno cualquiera de los ítems precedentes a)-d), en el que dicho fragmento mantiene la capacidad de unirse específicamente a dicho antígeno CD40 humano

10. El anticuerpo monoclonal de la reivindicación 8 o el uso de la reivindicación 9, en los que dicho tratamiento comprende adicionalmente administrar un agente inmunosupresor en un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. El anticuerpo monoclonal o el uso de la reivindicación 10, en los que el agente inmunosupresor se selecciona del grupo constituido por ciclosporina, FK506, rapamicina, corticosteroides, CTLA4-Ig, un anticuerpo anti-CD20 y anticuerpo anti-estimulador de linfocitos

B.

12. El anticuerpo monoclonal o el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho anticuerpo monoclonal se selecciona del grupo constituido por:

(i) un anticuerpo monoclonal que comprende un dominio variable de cadena ligera que contiene los residuos 44-54, 70-76 y 109-117 de SEC ID Nº: 2 o de SEC ID Nº: 6;

(ii) un anticuerpo monoclonal que comprende un dominio variable de cadena pesada que contiene los residuos 50-54, 69-84 y 114-121 de SEC ID Nº: 4 o de SEC ID Nº: 7;

(iii) un anticuerpo monoclonal que comprende un dominio variable de cadena ligera que contiene los residuos 46-52, 70-72 y 111-116 de SEC ID Nº: 2 o de SEC ID Nº: 6; y

(iv) un anticuerpo monoclonal que comprende un dominio variable de cadena pesada que contiene los residuos 45-51, 72-74, 115-120 de SEC ID Nº: 4 o SEC ID Nº: 7.

13. El anticuerpo monoclonal o el uso de la reivindicación 12, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por:

(i) los residuos 21-132 de SEC ID Nº: 2;

(ii) los residuos 21-239 de SEC ID Nº: 2;

(iii) SEC ID Nº: 2;

(iv) los residuos 20-139 de SEC ID Nº: 4;

(v) los residuos 20-469 de SEC ID Nº: 4;

(vi) SEC ID Nº: 4;

(vii) los residuos 20-469 de SEC ID Nº: 5;

(viii) SEC ID Nº: 5;

(ix) los residuos 21-132 de SEC ID Nº: 2 y los residuos 20-139 de SEC ID Nº: 4;

(x) los residuos 21-239 de SEC ID Nº: 2 y los residuos 20-469 de SEC ID Nº: 4;

(xi) los residuos 21-239 de SEC ID Nº: 2 y los residuos 20-469 de SEC ID Nº: 5;

(xii) SEC ID Nº: 2ySEC ID Nº: 4; y

(xiii) SEC ID Nº: 2 y SEC ID Nº: 5.

14. El anticuerpo monoclonal o el uso de la reivindicación 12, en el que dicho anticuerpo monoclonal comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por:

(i) los residuos 21-132 de SEC ID Nº: 6;

(ii) los residuos 21-239 de SEC ID Nº: 6;

(iii) SEC ID Nº: 6;

(iv) los residuos 20-144 de SEC ID Nº: 7;

(v) los residuos 20-474 de SEC ID Nº: 7;

(vi) SEC ID Nº: 7;

(vii) los residuos 20-474 de SEC ID Nº: 8;

(viii) SEC ID Nº: 8;

(ix) los residuos 21-132 de SEC ID Nº: 6 y los residuos 20-144 de SEC ID Nº: 7;

(x) los residuos 21-239 de SEC ID Nº: 6 y los residuos 20-474 de SEC ID Nº: 7;

(xi) los residuos 21-239 de SEC ID Nº: 6 y los residuos 20-474 de SEC ID Nº: 8

(xii) SEC ID Nº: 6ySEC ID Nº: 7; y

(xiii) SEC ID Nº: 6 y SEC ID Nº: 8.

15. El anticuerpo monoclonal o el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho anticuerpo se une a antígeno CD40 humano con una afinidad (KD) de al menos 10-6 M.

16. El anticuerpo monoclonal o el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho anticuerpo se une a antígeno CD40 humano con una afinidad (KD) de al menos 10-8 M.

17. El anticuerpo monoclonal o el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho

5 anticuerpo se selecciona del grupo constituido por el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543.

18. El anticuerpo monoclonal o uso de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho fragmento está seleccionado del grupo constituido por un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2, un fragmento Fv y un fragmento Fv de cadena simple.

19. El anticuerpo monoclonal o uso de cualquier reivindicación precedente, en el que dicho 20 anticuerpo monoclonal se produce en una línea celular de CHO.