Uso de un antagonista del factor de crecimiento neuronal (NGF) en la fabricación de un medicamento para tratar dolor de cáncer de hueso en un individuo,

en el que el antagonista de NGF es un anticuerpo antagonista anti-NGF

Procedimiento de tratamiento del dolor de cáncer de hueso mediante la administración de un antagonista del factor de crecimiento neuronal.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un anticuerpo antagonista del factor de crecimiento neuronal (NGF) para la prevención, mejora, o tratamiento de dolor de cáncer de hueso.

Antecedentes de la invención

El factor de crecimiento neuronal (NGF) fue la primera neurotrofina que se identificó, y su papel en el desarrollo y la supervivencia de tanto las neuronas periféricas como centrales se han caracterizado bien. NGF se ha mostrado que es un factor crítico de supervivencia de y mantenimiento en el desarrollo de las neuronas simpáticas y embrionarias periféricas y de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basales (Smeyne, et al, Nature 368: 246-249 (1994); Crowley, et al, Cell 76: 1001-1011 (1994)). NGF regula hacia arriba la expresión de los neuropéptidos en las neuronas sensoriales (Lindsay, et al, Nature 337: 362-364 (1989)), y su actividad está mediada por a través de dos receptores de unión a membrana diferentes, el receptor de la tirosina quinasa TrkA y el receptor p75 que está estructuralmente relacionado con los otros miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (Chao, et al., Science232: 518-521 (1986)).

Además de sus efectos en el sistema nervioso, NGF ha estado en gran medida implicado en los procesos del exterior del sistema nervioso. Por ejemplo, NGF se ha mostrado que potencia la permeabilidad vascular en la rata (Otten, et al, Eur J Farmacol. 106: 199-201 (1984)), potencian las respuestas inmunes de las células T- y B- (Otten, et al, Proc. Natl. Acad Sci. Estados Unidos 86: 10059-10063 (1989)), inducen la diferenciación de linfocitos y proliferación de células de mastocitos y provocan la liberación de las señales biológicas solubles a partir de las células de mastocitos (Matsuda, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 85: 6508-6512 (1988); Pearce, et al, J. Physiol. 372: 379-393 (1986); Bischoff, et al, Blood 79: 2662-2669 (1992); Horigome, et al, J. Biol. Chem. 268: 14881-14887 (1993)). Aunque el NGF añadido exógenamente se ha mostrado que es capaz de tener todos estos efectos, es importante indicar que solamente se ha mostrado raramente que el NGF endógeno es importante en cualquiera de estos procesos in vivo (Torcia, et al, Cell. 85 (3): 345-56 (1996)). Por lo tanto, no está claro que el efecto pueda ser, si lo hay, de inhibición de la bioactividad del NGF endógeno.

El NGF se produce mediante un número de tipos de células que incluyen células de mastocitos (Leon, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 91: 3739-3743 (1994)), linfocitos B (Torcia, et al, CelI85: 345-356 (1996), queratinocitos (Di Marco, et al, J. Biol. Chem. 268: 22838-22846)), células del músculo liso (Ueyama, et al, J. Hypertens. 11: 1061-1065 (1993)), fibroblastos (Lindholm, et al, Eur. J. Neurosci. 2:795-801 (1990)), células epiteliales bronquiales (Kassel, et al, Clin, Exp. Allergy 31: 1432-40 (2001)), células mesangiales renales (Steiner, et al, Am. J. Physiol. 261:F792-798 (1991)) y miotubos del músculo esquelético (Schwartz, et al, J Photochem, Photobiol. B 66: 195-200 (2002)). Se ha encontrado receptores de NGF sobre una diversidad de tipos de células en el exterior del sistema nervioso. Por ejemplo, TrkA se ha encontrado sobre monocitos humanos, linfocitos T- y B2 y células de mastocitos.

Una asociación entre los niveles elevados de NGF y una diversidad de afecciones inflamatorias se ha observado en pacientes humanos así como en varios modelos de animales. Éstos incluyen lupus sistémico eritematoso (Bracci-Laudiero, et al, Neuroreport 4: 563-565 (1993)), esclerosis múltiple (Bracci-Laudiero, et al, Neurosci. Lett. 147: 9-12 (1992)), psoriasis (Raychaudhuri, et al, Acta Derm. l'enereol 78: 84-86 (1998)), artritis (Falcimi, et al, Ann. Rheum. Dis. 55: 745-748 (1996)), cistitis intersticial (Okragli, et al, J. Urology 161: 438-441 (1991)), asma (Braun, et al, Eur. J Immunol 28: 3240-3251 (1998)), pancreatits, y prostatitis.

De manera consistente, un elevado nivel de NGF en los tejidos periféricos está asociado a la inflamación y se observa en numerosas formas de artritis. La sinovia de los pacientes afectados por artritis reumatoide expresa niveles altos de NGF mientras que en la sinovia no inflamada se ha reseñado NGF que es no detectable (Aloe, et al, Arch. Rheum. 35: 351-355 (1992)). Similares resultados se observaron en ratas con artritis reumatoide inducida experimentalmente (Aloe, et al, Clin. Exp. Rheumatol. 10: 203-204 (1992); Halliday et al, Neurochem. Res. 23: 919-22 (1998)). Se han reseñado niveles elevados de NGF en ratones artríticos transgénicos junto con, un incremento en el número de células de mastocitos (Aloe, et al, lnt. J. Tissue Reactions-Exp. Clin. Aspects 15: 139-143 (1993)).

El tratamiento con NGF exógeno conduce a un incremento de dolor y sensibilidad al dolor. Esto se ilustra por el hecho de que la inyección de NGF conduce a un incremento significativo de dolor y sensibilidad al dolor en ambos modelos animales (Lewin et al, J. Neurosci. 13: 2136-2148 (1993); Amann, et al, Pain 64, 323-329 (1996); Andreev, et al, Pain 63, 109-115 (1995)) y seres humanos (Dyck, et al, Neurology 48, 501-505 (1997); Petty, et al, Annals Neurol. 36, 244-246 (1994)). NGF parece actuar mediante múltiples mecanismos que incluyen la inducción de la neurotrofina BDNF (Apfel, et al, Mol. Cell. Neurosci. 7(2), 134-142 (1996); Michael, et al, J. Neurosci 17, 8476-8490 (1997)) que a su vez cambia el procesamiento de la señal de dolor en la médula espinal (Hains, et al, Neurosci Lett. 320 (3), 125-8 (2002); Miletic, et al, Neurosci Lett. 319 (3), 137-40 (2002); Thompson, et al, Proc Natl Acad Sci Estados Unidos 96 (14), 7714-8 (1999)), induciendo cambios en las conexiones periféricas y centrales de las neuronas sensoriales y otras neuronas que transmiten dolor en la médula espinal (Lewin, et al, European Journal of Neuroscience 6, 1903-1912 (1994); Thompson, et al, Pain 62, 219-231 (1995)), induciendo cambios en el crecimiento axonal (Lindsay, RM, J Neurosci. 8(7), 2394-405 (1988)) induciendo la expresión del receptor de bradiquinina (Peterson et al, Neuroscience 83: 161-168 (1998)), induciendo cambios en la expresión de genes responsables de la activación y conducción neuronal tales como canales de iones (Boettger, et al., Brain 125 (Pt 2), 252-63 (2002); Kerr, et al., Neuroreport 12 (14), 3077-8 (2001); Gould, et al., Brain Res 854 (1-2), 19-29 (2000); Fjell et al., J. Neurophysiol. 81: 803-810 (1999)), potenciando el receptor relacionado con el dolor TRPV (Chuang, et al., Nature 411 (6840), 957-62 (2001); Shu y Mendell, Neurosci. Lett. 274: 159-162 (1999)) y provocando cambios patológicos en los músculos (Foster, et al., J Pathol 197(2), 245-55 (2002)). Muchos de estos cambios tienen lugar directamente sobre las neuronas sensoriales que transmiten dolor y aparentemente no dependen de la inflamación concomitante. Además, existen al menos otros dos tipos de células conocidos que responden a NGF y que pueden estar implicados en cambios en la sensación o sensibilidad de dolor. El primero de éstos, la célula de mastocitos, se ha reseñado que responde a NGF con desgranulación (Yan, et al., Clin. Sci. (Lond) 80: 565-569 (1991)) o, en otros estudios, provoca o incrementa la producción o liberación del mediador en colaboración con otros agentes (Pearce y Thompson, J. Physiol. 372: 379-393 (1986), Kawamoto. et al., J. Immunol. 168: 6412-6419 (2002)). Se ha mostrado claramente en la rata que las respuestas de dolor mediadas por NGF están al menos algo mediadas por células de mastocitos (Lewin, et al., Eur. J. Neurosci. 6: 1903-1912 (1994), Woolf, et al., J. Neurosci. 16: 2716-2723 (1996) aunque la relevancia potencial de esto se continúa mostrando en seres humanos. Las neuronas simpáticas primarias también se sabe que responden a NGF y que también están implicadas en la señalización del dolor (Aley, et al., Neuroscience 71: 1083-1090 (1996)). Es evidente que la eliminación de la inervación simpática modifica la hiperalgesia normalmente observada en respuesta al tratamiento con NGF (Woolf, et al, J. Neurosci. 16: 2716-2723 (1996)).

Se ha descrito el uso de antagonistas de NGF, tal como anticuerpo anti-NGF, para tratar diversos tipos...

1. Uso de un antagonista del factor de crecimiento neuronal (NGF) en la fabricación de un medicamento para tratar dolor de cáncer de hueso en un individuo, en el que el antagonista de NGF es un anticuerpo antagonista anti-NGF.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el dolor de cáncer de hueso es de cáncer originado en el hueso.

3. El uso de la reivindicación 2, en el que el dolor de cáncer de hueso es de osteosarcoma.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que el dolor de cáncer de hueso es de cáncer con metástasis al hueso.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que el cáncer con metástasis al hueso se selecciona entre cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, sarcoma, y cáncer renal.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el anticuerpo antagonista anti-NGF es un anticuerpo monoclonal.

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el anticuerpo antagonista anti-NGF es un anticuerpo humanizado.

8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el anticuerpo antagonista anti-NGF es un anticuerpo humano.

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el anticuerpo antagonista anti-NGF se une a NGF humano.

10. El uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo antagonista anti-NGF además se une a NGF de roedor.

11. El uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo antagonista anti-NGF se une a NGF humano con un valor de K_D de aproximadamente 0,1 nM o menos de aproximadamente 0,1 nM.

12. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 7, o de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 cuando se depende de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 7, en el que la región variable de la cadena pesada del anticuerpo antagonista comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1.

13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 7 ó 12, o de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 cuando se depende de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 7, en el que la región ligera del anticuerpo antagonista anti-NGF comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO:2.

14. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el antagonista de NGF no es para la co-administración con un analgésico opioide.

15. Un anticuerpo antagonista anti-NGF para uso en el tratamiento de dolor de cáncer de hueso en un individuo.