TRATAMIENTO DE LA LIPODISTROFIA CON INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA.

Utilización de un compuesto seleccionado de entre quinapril, captopril,

lisinopril, perindopril, trandolapril, enalapril, moexipril, fosinopril, ramipril, cilazapril, imidapril, espirapril, temocapril, benazepril, alacepril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalaprilat, moveltipril, losartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, tasosartán y telmisartán, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención del síndrome de lipodistrofia, en un paciente que está sometido a terapia antirretroviral

Tratamiento de la lipodistrofia con inhibidores del sistema renina angiotensina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de la lipodistrofia, en pacientes infectados con el HIV y con los de SIDA que se someten a terapia antirretroviral.

Antecedentes de la invención

Con la introducción de la terapia antirretrovírica altamente activa (HAART) en 1996, la típica caquexia asociada con el SIDA cayó en picado, y tuvo lugar el desarrollo de una nueva situación metabólica llamada "el síndrome de lipodistrofia". Este nuevo síndrome metabólico que afecta a los pacientes infectados con el HIV que reciben triple HAART se ha descrito sólo recientemente, y se cree que representa una prolongación del estado caquéxico o un efecto secundario del tratamiento HAART.

Las principales características clínicas del síndrome de lipodistrofia son la pérdida de grasa periférica, la acumulación central de grasa y anormalidades metabólicas que conducen a la acidosis láctica. La incidencia total de estas anormalidades físicas en informes recientes y en los resúmenes que se presentaron en las reuniones del SIDA de 1999, es del 50% después de 12-18 meses de terapia. Las diferencias entre estas tasas de frecuencia están comprendidas entre 18 y 83% debido a factores de confusión tales como el tipo y duración de la terapia antirretrovírica y la falta de una definición objetiva y validada del caso.

Las características metabólicas asociadas con la lipodistrofia y la terapia inhibidora de la proteasa incluyen la hipertrigliciridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo 2 y acidosis láctica. En aproximadamente 70% de los pacientes con HIV que recibían HAART, se ha informado de dislipidemia a concentraciones asociadas con un aumento de las enfermedades cardiovasculares. Estas anormalidades metabólicas son más profundas en los pacientes cuyo régimen HAART incluye un inhibidor de la proteasa. Más recientemente, la pérdida de grasa periférica se ha asociado asimismo con una disfunción hepática con acidosis láctica de bajo grado, pero en ausencia de cambios glicémicos o lipídicos.

Los cambios metabólicos de la lipodistrofia pueden tener consecuencias clínicas importantes. Varios informes han descrito un síndrome arterial coronario prematuro en pacientes con pocos o sin factores de riesgo, que estaban recibiendo inhibidores proteásicos. Se ha estimado, a partir de datos metabólicos disponibles, que el aumento en el riesgo es de 1,4 eventos cardíacos por 1000 pacientes-año.

Se ha sugerido que el síndrome de la lipodistrofia asociado con los inhibidores de la proteasa puede deberse a una analogía parcial entre las proteínas reguladoras lipídicas y del adipocito y el sitio catalítico de la proteasa de HIV-1, al cual se unen estos inhibidores de la proteasa (Carr et al, Lancet 1998;351:1881-83). Los estudios in vitro han mostrado que los inhibidores proteásicos pueden inhibir la lipogénesis (Zhang et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84:4274-77, y Lenhard et al, Biochem Pharmacol 2000;59:1063-68).

Más recientemente, se ha sugerido que algunas características de este síndrome representan una toxicidad mitocondrial de los inhibidores análogos nucleótidos de la transcriptasa inversa (NRTI). En pacientes que sólo recibían NRTI, se ha informado de lipoatrofia periférica con redistribución de la grasa, asociada con hiperlactemia. Estos cambios también tienen lugar en pacientes que no están infectados con el HIV-1 que presentan defectos mitocondriales.

Los resultados de un estudio que investigaba el efecto subyacente del HIV-1 sobre los parámetros metabólicos y del organismo, concluyeron que las anormalidades metabólicas del síndrome de lipodistrofia asociado con HAART pueden estar relacionadas con el proceso infeccioso del HIV-1 o con los factores asociados a la disfunción inmunológica (Shikuma et al, AIDS 1999;13:1359-65). Otro estudio de individuos HIV-1 positivos que recibía HAART reveló que la lipodistrofia puede provenir de la acumulación de las células T con la apóptosis afectada, que son cebadas para la síntesis de TNF alfa. (Ledru et al, Blood 2000, 95 (10):3191-8). También se ha mostrado que los mismos inhibidores proteásicos afectan a la apóptosis de las células T (Sloan et al, Blood 1999;94(3):1021-7).

El sistema renina-angiotensina (RAS) y sus componentes, son conocidos y pueden describirse de la forma siguiente: Brevemente, las células del dispositivo renal yuxta-glomerular producen la renin aspartil proteasa que actúa sobre el alfa-2 globulina angiotensinógeno (sintetizado en el hígado) para generar angiotensina I (Al). Este decapéptido no presor se convierte a angiotensina II (ATII) mediante contacto con la enzima peptidildipeptidasa convertidora de la angiotensina (ACE). ATII estimula la liberación de aldosterona, y es también un vasoconstrictor potente. El sistema renina-angiotensina es por tanto, importante en el mantenimiento y control de la presión sanguínea, así como en la regulación del metabolismo de la sal y del agua. La renina, el angiotensinógeno y la ACE se han identificado también en los tejidos cardiovasculares, incluyendo el corazón y los vasos sanguíneos, pues tiene ARNm para componentes de este sistema tal como el angiotensinógeno. Los receptores para la angiotensina II se han encontrado sobre las células vasculares musculares lisas. En el interior de los tejidos, puede por tanto tener una función local paracrina, y la expresión de los distintos componentes puede alterarse mediante estímulos patofisiológicos tal como la restricción de sodio. Los estudios cinéticos sugieren que mucha de la angiotensina circulante I y II se derivan de tejidos tanto renales como no renales.

Existen muchos agentes comercializados o de investigación-estadio que inhiben la actividad RAS, y muchos de ellos pertenecen a dos tipos importantes:inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, cuyas denominaciones aprobadas terminan generalmente en "pril" o en el caso de metabolitos activos en "prilat", y antagonistas de los receptores de la angiotensina (más específicamente, habitualmente, el receptor AT1), cuyas denominaciones aprobadas acaban generalmente en "sartan". También, de importancia creciente, potencialmente, puede ser un tipo de medicamentos conocidos como inhibidores neutrales de las endopeptidasas, alguno de los cuales mostrarán también un efecto inhibitorio de ACE, o el potencial de reducir la actividad RAS.

La patente WO99/20268 da a conocer que los inhibidores de la ACE pueden potenciar el rendimiento de los que realizan ejercicio, y sugiere varias utilizaciones terapéuticas para dichos compuestos, incluyendo el tratamiento de la caquexia.

Sumario de la invención

La presente invención está basada en comprender cómo una terapia antiviral convencional puede estar asociada con el síndrome de lipodistrofia. En particular, se ha descubierto que la administración de un inhibidor proteásico (bestatina) está asociada con el aumento de la actividad de ACE en las células T, pudiendo este hallazgo ayudar a explicar el mecanismo por el cual la terapia antirretroviral da lugar a la lipodistrofia. Si la terapia antirretroviral da lugar a una sobreexpresión de ACE, el aumento de los niveles de ACE puede constituir un factor causante de la lipodistrofia, debido a sus conocidos efectos sobre el metabolismo, tal como se ha considerado anteriormente. El mecanismo por el cual actúan los inhibidores del sistema renina-angiotensina, puede utilizarse para contrarrestar ciertos efectos deletéreos de la terapia antirretroviral.

Por tanto, la presente invención está basada en la constatación de que los inhibidores de este sistema renina-angiotensina pueden utilizarse en la terapia de la lipodistrofia en los pacientes afectos de SIDA que se someten a terapia antirretroviral.

Según un primer aspecto de la invención, un inhibidor del sistema renina-angiotensina según las reivindicaciones, se utiliza en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del síndrome de lipodistrofia, en un paciente que se somete a la terapia antirretroviral.

La invención puede proporcionar un tratamiento efectivo para el síndrome de lipodistrofia, y ofrece, por tanto, una mejoría en la terapia convencional del SIDA, con un claro beneficio para el paciente que está siendo tratado.

Descripción de las formas de realización preferidas

Habiendo descrito anteriormente los diversos componentes de RAS, resulta evidente...

1. Utilización de un compuesto seleccionado de entre quinapril, captopril, lisinopril, perindopril, trandolapril, enalapril, moexipril, fosinopril, ramipril, cilazapril, imidapril, espirapril, temocapril, benazepril, alacepril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalaprilat, moveltipril, losartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, tasosartán y telmisartán, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención del síndrome de lipodistrofia, en un paciente que está sometido a terapia antirretroviral.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es seleccionado de entre quinapril, captopril, lisinopril, perindopril, trandolapril, enalapril, moexipril, fosinopril, ramipril, cilazapril, imidapril, espirapril, temocapril, benazepril, alacepril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalaprilat, y moveltipril.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es el imidrapil.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es el quinapril.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es el raprimil.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la terapia antirretroviral es la administración de un inhibidor de la proteasa y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa.