TRATAMIENTO DE FENOMENOS FANTASMA.

Utilización de un agonista del receptor GABA para producir un medicamento para el tratamiento local del tinnitus agudo en el oído de un organismo humano o animal

Tratamiento de fenómenos fantasma.

La presente invención se refiere a una sustancia para el tratamiento de fenómenos fantasma, en concreto para el tratamiento del tinnitus agudo, y a un procedimiento para el diagnóstico de estos fenómenos fantasma.

Estas sustancias y procedimientos son bien conocidos en el estado actual de la técnica.

El fenómeno fantasma del tinnitus consiste en la precepción de ruidos por parte de un paciente que son producidos por el oído y el sistema auditivo. Cuando el tinnitus se hace presente desde hace unas semanas hasta tres meses se denomina tinnitus agudo. Cuando el tinnitus perdura más de un año se clasifica como crónico. De acuerdo con las estadísticas epidemiológicas, el tinnitus crónico afecta en Alemania a aproximadamente tres millones de adultos, es decir, aproximadamente al 4% de la población. A escala mundial, cada año aproximadamente diez millones de personas comienzan a padecer tinnitus y aproximadamente 340.000 de estos casos pasan de una forma aguda a una forma crónica, la denominada tasa de enfermedades recientes.

Entre las múltiples causas del tinnitus se encuentran daños acústicos crónicos, lesiones agudas del oído por explosiones, sordera súbita y otras afecciones que van acompañadas de pérdida de audición. De acuerdo con los estudios clínicos, la sordera laberíntica como forma de progresión crónica o como sordera por traumatismo acústico, seguida de la enfermedad de Menière y la sordera súbita, está relacionada con el tinnitus en más de dos tercios de los casos. También intervienen en el origen y la continuidad del tinnitus afecciones de las vértebras cervicales y también de la articulación temporomandibular y el sistema muscular masticatorio. El tinnitus también parece presentar un componente psíquico, de modo que, en este contexto, se habla de tinnitus psicogénico. No obstante, en muchos casos no se puede determinar ninguna causa veraz del tinnitus, aunque se lleve a cabo una diagnosis profunda.

Actualmente, la terapia del tinnitus consiste en tratamientos psicosomáticos, terapia de relajación, biofeedback, hipnoterapia, estimulación eléctrica, lidocaína, iontoforesis o enmascaramiento. Sin embargo, se trata de conceptos terapéuticos exclusivamente sintomáticos.

El documento WO 02/15907 A1 propone el tratamiento del tinnitus mediante la administración de flupirtina, un producto que abre los canales de potasio. Este tratamiento tiene la desventaja de que la flupirtina también es un analgésico relajante muscular, con lo que su administración implicaría unos efectos secundarios no deseados.

Wang y col. (2000), en "Evaluating effects of some medicine on tinnitus with animal behavioral model in rats", Zhonghua Er. Bi. Yan. Hou. Ke. Za. Zhi. 35 (5), abstract, proponen la administración de nimodipina para el tratamiento del tinnitus. La nimodipina es un inhibidor del canal de Ca⁺⁺ Cav1.3. Sin embargo, se ha comprobado que el bloqueo del canal Cav1.3 en el sistema auditivo conduciría directamente a la sordera, por lo que la nimodipina es completamente inadecuada para el tratamiento del tinnitus.

En el documento WO 2004/022069 A1 se describen receptores de NMDA (N-metil-D-aspartato) aberrantes como una de las posibles causas del tinnitus. Estos denominados canales receptores de glutamato alterados, que son expresados por las células nerviosas auditivas, entre otras, conducen a un aumento de la afluencia de calcio a la célula. En este documento se propone la utilización de antagonistas de los receptores de NMDA para el tratamiento del tinnitus. Sin embargo, sigue sin estar nada claro si con estas sustancias se puede tratar la situación aguda o crónica del tinnitus. Dicho documento tampoco indica cómo se ha de realizar la administración de las sustancias.

En el documento DE 101 24 953 A1 se propone un concepto de tratamiento para el tinnitus que consiste en la estimulación de la expresión del factor neutrofófico derivado cerebral BFNF (Brain-derived Nerve Growth Factor). Los autores de dicho documento, basándose en un modelo animal, explican que en el caso del tinnitus crónico predomina una reducción de la expresión del BDNF en la cóclea y en el colículo inferior, por lo que proponen la estimulación de la expresión del BDNF como enfoque terapéutico. Sin embargo, los autores han investigado exclusivamente y de forma muy concreta la situación en caso tinnitus crónico. Las ratas utilizadas en el modelo animal fueron tratadas durante tres meses con salicilatos, con lo que, como es sabido, se induce el tinnitus crónico; véase Penner M. J. y Jastreboff P. J. (1996), Tinnitus: Psycho-physical observations in humans and animal models, en: Van de Water, Popper A. N., Fax, R. R. (Ed.), Clinical aspects of hearing, Springer, Nueva York, Heidelberg, páginas 208 a 304; y Bauer, C. A., y col. (1999), A behavioral model of chronic Tinnitus in rats. Otolaryngol. Head Neck Surg. 121, páginas 457 a 462.

Sin embargo, los autores del documento DE 101 24 953 A1 no tuvieron en cuenta que deben existir diferencias significativas entre el tratamiento del tinnitus crónico y del tinnitus agudo.

Theopold, H.M. (1985), "Nimodipin (Bay e 9736) ein neues Therapiekonzept bei Innenohrerkrankungen?", Laryng. Rhinol. Otol. 64, páginas 609 a 613, investiga la administración sistémica del antagonista del canal de Ca⁺⁺ nimodipina a pacientes con tinnitus agudo y crónico.

Ciocon, J.O. y Ciocon, D.G. (1997), "Does oxazepam offer relief of tinnitus or alter it to a non-troublesome functional level in the elderly?", Journal of the American Geriatrics Society 45, nº 9, Poster Abstract, página S41, explican que la administración sistémica del agonista del receptor GABA oxazepam a pacientes que padecen tinnitus durante 6 a 10 meses permite que éstos toleren mejor la enfermedad.

Menkes D.B. y Larson, P.M. (1998), "Sodium valproate for tinnitus", J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 65, página 803, describen la administración sistémica del agonista del receptor GABA valproato sódico a un paciente de tinnitus.

Szczepaniak, W.S. y Møller, A. (1995), "Effects of L-baclofen and D-baclofen on the auditory system: A study of click-evoked potentials from the inferior colliculus in the rat", Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 104, páginas 399-404, explican que la administración sistémica del agonista del receptor GABA L-baclofeno puede inhibir la excitación de la vía auditiva ascendente.

El documento WO 2005/073237 describe la síntesis del agonista del receptor GABA THIPO o gaboxadol.

Por ejemplo, en Waddell, A., Canter, R. (2004), "Tinnitus", Am. Fam. Physician 69, páginas 591 a 592, se puede obtener una idea general del cuadro clínico del tinnitus.

Eggermont, J.J. y Roberts L.E. (2004), "The neuroscience of tinnitus", vol. 27, nº 11, Trends in Neurosciences, presentan una idea general de las bases moleculares del tinnitus.

Bajo el término "fenómeno fantasma del dolor fantasma" se entiende la proyección de sensaciones en una parte del cuerpo amputada o desnervada, por ejemplo por lesión de plexo o paraplejia, como en una extremidad, una mama, el recto, un diente, entre otras. El paciente siente como si tuviera realmente dicha parte del cuerpo y, después de la amputación de una extremidad, la percibe como una mano o un pie hinchado situado directamente sobre el muñón.

Los datos cuantitativos existentes de la cantidad de casos en los que se produce un dolor fantasma después de una amputación varían y oscilan desde el 5 hasta el 100%.

Hasta la fecha, los dolores fantasma se tratan en el marco de la terapia del dolor, por ejemplo con anticonvulsivos, baclofeno o calcitonina. En ocasiones se utilizan antidepresivos mitigadores del dolor. También se emplean métodos quirúrgicos con los que, por ejemplo, se bloquean o estimulan nervios. Sin embargo, hasta la fecha no existe ningún método de tratamiento selectivo causal, sobre todo porque los mecanismos moleculares de base no se entienden por completo.

Weber W.E. (2001), "Pharmacotherapy for neuropathic pain caused by injury to the afferent nerve fibers", Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde, vol. 145, nº 17, páginas 813-817, propone la administración del agonista del receptor GABA baclofeno para el tratamiento de los dolores fantasma.

Vichitrananda C. y Pausawasdi S. (2001), "Midazolam for the treatment of phantom limb pain exacerbation: preliminary reports", J. Med. Assoc. Thai., vol. 84, nº 2, páginas 299 a 302, proponen la administración sistémica del agonista del receptor...

1. Utilización de un agonista del receptor GABA para producir un medicamento para el tratamiento local del tinnitus agudo en el oído de un organismo humano o animal.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque como agonista del receptor GABA se prevé una benzodiazepina o una sustancia derivada de ésta, seleccionadas preferentemente de entre el grupo consistente en midazolam, diazepam, flurazepam, oxazepam, nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam, triazolam, clobazam y brotizolam.

3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque como agonista del receptor GABA se prevé una sustancia seleccionada de entre el grupo consistente en baclofeno, gamma-vinil-GABA, gamma-acetilen-GABA, progabide, muscimol, iboteno, valproato sódico o tetrahidroisoxazolopiridina (THIP).

4. Procedimiento para el diagnóstico del tinnitus agudo en un organismo animal o humano, que incluye los siguientes pasos:

(a) preparación de una muestra biológica procedente del oído,
(b) determinación del nivel de la expresión del BDNF en la muestra biológica,
(c) comparación del nivel medido en el paso (b) con un valor de referencia de un organismo sano, y
(d) correlación de un nivel superior al de un organismo sano con un diagnóstico positivo.