TERAPIA DE COMBINACION CON AZD-2171.

Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano

Terapia de combinación con AZD-2171.

La presente invención se refiere a la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, el cual está opcionalmente siendo tratado con radiación ionizante, particularmente para el tratamiento de un cáncer, particularmente un cáncer que implica un tumor sólido, por medio de la administración de AZD2171 en combinación con un taxano; a una composición farmacéutica que comprende AZD2171 y un taxano; a un producto de combinación que comprende AZD2171 y un taxano para usar en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un kit que comprende AZD2171 y un taxano; al uso de AZD2171 y un taxano en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano el cual está siendo tratado opcionalmente con radiación ionizante.

La angiogénesis formal juega un importante papel en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada a estados de enfermedad que incluyen la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1.995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel tanto en procesos fisiológicos normales como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento celular endotelial in vitro, que incluyen factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y el factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en contraste con la de los FGFs, es relativamente específica hacia las células endoteliales. Evidencias recientes indican que el VEGF es un importante estimulante tanto de la angiogénesis normal como de la patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al. 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) and vascular permeability (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por secuestro del VEGF con anticuerpos puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

Las tirosina quinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranales consisten de manera característica en un dominio extracelular de unión al ligando conectado mediante un segmento de la membrana plasmática a un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina quinasa asociada al receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por la homología de secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente compuesta por el receptor de la tirosina quinasa similar a fms, Flt-1 (también denominado VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa, KDR (también denominado VEGFR-2 ó Flk-1), y otro receptor de la tirosina quinasa similar a fms, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1.992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). La fijación de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citoquina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido induciendo la proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de la proteasa, y la posterior organización de las células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). Además, el VEGF induce una significativa permeabilidad vascular (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica.

Se ha demostrado que la activación del KDR solo es suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas principales al VEGF, incluyendo proliferación, migración y supervivencia de células endoteliales, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

En la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 00/47212 se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de la tirosina quinasa receptora de VEGF. El AZD2171 se describe en el documento WO 00/47212 y está en el ejemplo 240 del mismo. El AZD2171 es 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina:

El AZD2171 muestra una excelente actividad en los ensayos in vitro (a) enzimáticos y (b) HUVEC que se describen en el documento WO 00/47212 (páginas 80-83). Los valores IC₅₀ del AZD2171 respecto a la inhibición de las actividades tirosina quinasa aisladas de KDR (VEGFR-2) y Flt-1 (VEGFR-1) en el ensayo enzimático fueron < 2 nM y 5 ± 2 nM respectivamente. El AZD2171 inhibe potencialmente la proliferación de células endoteliales estimulada por VEGF (índice IC₅₀ de 0,4 ± 0.2 nM en el ensayo HUVEC), pero no inhibe la proliferación basal de células endoteliales apreciablemente a una concentración > que 1250 veces mayor (el índice IC₅₀ es > 500 nM). El crecimiento de un xenoinjerto de tumor Calu-6 en el modelo de tumor sólido in vivo descrito en el documento WO 00/47212 (página 83) fue inhibido en un 49%^**, 69%^*** y 91%^*** tras 28 días de tratamiento oral una vez por día con 1,5, 3 y 6 mg/kg/día de AZD2171 respectivamente (P^**< 0,01, P^***< 0,0001; análisis t de una cola). Se ha demostrado que el AZD2171 provoca una actividad antitumoral de amplio espectro en un intervalo de modelos tras una administración por vía oral una vez al día.

La Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB2004/005359 describe la sal maleato de AZD2171 y especifica que la sal maleato de AZD2171 puede aplicarse como única terapia o puede usarse con una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Se da una lista de otras sustancias que incluyen taxoides, de los cuales el Taxol® y el Taxotere® son renombrados.

En la solicitud de patente internacional WO 00/47212 se afirma que los compuestos de la invención: "se pueden aplicar como una terapia única o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto puede conseguirse a modo de administración simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento".

El documento WO 00/47212 continúa entonces...

1. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

2. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

3. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

4. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

5. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

6. Uso de AZD2171 o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto antitumoral en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el AZD2171 está en una forma de la base libre.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el taxano es paclitaxel.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el taxano es docetaxel.

10. Una composición farmacéutica, que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, excluyendo una sal maleato de AZD2171, y un taxano en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un kit, que comprende AZD2171 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un taxano.