Un sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida,

que se caracteriza porque comprende en peso del 1% al 65% de butilftalida, del 10% al 65% de un agente emulsionante, y del 0% al 85% de un excipiente, en base al peso del sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida, en el que el agente emulsionante se escoge de uno cualquiera del grupo constituido por: glicérido de etoxipolioxietileno líquido o sólido, oleato de polioxietileno, lecitina líquida, aceite de ricino de polioxietileno, aceite de coco, glicérido de polietilenglicol, oleato de aceite de almendras éster de polietilenglicol glicerina, trioleato de polioxietileno glicerina, oleato de polioxietileno sorbitano y caprilato/caprato de polietilenglicol-8 glicerina, o la mezcla de dos o más cualesquiera de los mismos

Sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilbenceno ftaleína su procedimiento de preparación y aplicación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo sistema de liberación de butilftalida y administración de fármacos y, particularmente, se refiere a un sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida y su procedimiento de preparación y uso en formulaciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

El sistema de administración de fármaco autoemulsionante (SAFAE) es una forma de dosificación sólida o líquida que comprende una fase oleosa, un tensioactivo y un co-tensioactivo, que se caracteriza principalmente porque dicha forma de dosificación puede formar, de forma espontánea, emulsión de aceite en agua en el tracto gastrointestinal o a temperatura ambiente (generalmente en referencia a la temperatura corporal, es decir a 37ºC) con agitación leve. A medida que aumenta la cantidad de agente emulsionante, dicho sistema autoemulsionante puede formar una microemulsión en el tracto gastrointestinal de forma espontánea y, por tanto, se denomina sistema de administración de fármaco auto-microemulsionante (SAFAME). Cuando el SAFAE entre en el tracto gastrointestinal, primero se autoemulsiona en forma de gotas de emulsión y rápidamente se dispersa a lo largo del tracto gastrointestinal y, de este modo, reduce la irritación causada por el contacto directo del fármaco con la membrana mucosa del tracto gastrointestinal. En el tracto gastrointestinal, la estructura de las micropartículas de la emulsión se modificará o destruirá. Las micropartículas a nivel de micrómetros o de nanómetros así formadas pueden penetrar en la membrana mucosa del tracto gastrointestinal y las gotas de aceite digeridas entran en la circulación sanguínea, de modo que mejoran significativamente la biodisponibilidad del fármaco. El sistema de administración de fármaco autoemulsionante se emplea, predominantemente, con respecto a fármacos liposolubles y menos hidrosolubles. Puede incrementar la estabilidad y la biodisponibilidad de los fármacos.

La butilftalida es un componente principal en apios y sus semillas. Se puede obtener mediante extracción directa del aceite de semilla de apio natural o mediante síntesis. La patente de invención china número 98125618.X desveló el uso de L-n-butilftalida en la fabricación de un fármaco antitrombótico y antiagregantes plaquetario, lo que claramente demuestra que la L-n-butilftalida puede regular la función del sistema NOS-NO-cGMP y el metabolismo del ácido araquidónico en las celulasa neuronales tras isquémica cerebral. La patente de invención china nº 93117148.2 divulgó el uso de butilftalida en la fabricación de un medicamento para prevenir y tratar un trastorno causado por isquemia cerebral en un mamífero o ser humano, en el que la butilftalida es un aceite líquido sin actividad óptica. Tiene un sabor intenso a apio y tiene la fórmula siguiente:

Actualmente, la butilftalida está disponible comercialmente únicamente en forma de cápsulas blandas, es decir la butilftalida está dispersa en aceite vegetal y, después, se cargan directamente en cápsulas blandas. Aunque dicha forma de dosificación puede enmascarar el desagradable olor del agente, su contenido está poco disperso en una fase acuosa y la extensión de su disolución in vitro no puede determinarse directamente, lo que no sólo obstruye el control de calidad durante la producción del producto sino que afecta en gran medida a la tasa de absorción del fármaco.

Además, en la patente de invención china nº 02123000.5, los presentes inventores desvelaron una técnica para mejorar la solubilidad en agua de la butilftalida mediante la inclusión del derivado ciclodextrina. Esta técnica no sólo enmascaró el desagradable olor sino que también incrementó la solubilidad en agua de la butilftalida. No obstante, la cantidad del principal componente que se usa durante la preparación de las sustancias de inclusión está limitada por el volumen de la forma de dosificación y, por tanto, las diversas formas de dosificación no pueden suministrarse de modo que cumplan los requisitos de los pacientes. Por ejemplo, la preparación de la dosificación en cápsula dura está limitada por la capacidad de carga, la preparación de comprimidos está limitada por la idoneidad del tamaño del comprimido y la cantidad del componente principal en las sustancias de inclusión no puede ser demasiado grande. Además, el procedimiento de inclusión consume más potencia, tiene más etapas de procesamiento, es más complejo de hacer funcional y requiere más puntos de control del procedimiento (tal como la temperatura, el modo y la fuerza de de molturación, el tiempo, la velocidad de agitación y la duración). Por tanto, la industrialización de dicha técnica de inclusión del producto es relativamente lenta.

El documento CN 1100097 desvela el uso de Apiolina-A para evitar y tratar las enfermedades causadas por la isquemia cerebral.

R. Neslihan Gursoy, y col. desvelan en Biomedicine and Pharmacotherapy 58 (2004), 173-182, sistemas de administración de fármacos autoemulsionante (SAFAE) para mejorar la administración oral de fármacos lipófilos.

M. O. Bachynsky, y col. desvelan en Drug Development and Industrial Pharmacy, 23 (8), 809-816 (1997), factores que afectan a la eficiencia de un sistema de administración oral autoemulsionante.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención es superar la desventaja de las anteriores preparaciones de butilftalida en el uso clínico y proporcionar un nuevo sistema de administración de fármacos para butilftalida, es decir un sistema de administración de fármacos autoemulsionante de butilftalida.

El sistema de administración de fármacos autoemulsionante de butilftalida proporcionado en la presente invención comprende, como componentes esenciales, del 1% al 65% en peso de butilftalida, del 10% al 65% en peso de un agente emulsionante definido y comprende, preferentemente, como componentes esenciales del 10% en peso al 50% en peso de butilftalida, del 15% en peso al 60% en peso del agente emulsionante, junto con varios excipientes en función, adecuadamente, de las formas de dosificación deseadas, para producir las formas de dosificación correspondientes, en las que la cantidad adecuada de los excipientes usados es de 0 a 85%, preferentemente de 5 a 75% (cada una de las cantidades anteriores se basa en el peso total del sistema de administración de fármacos autoemulsionante para butilftalida).

La butilftalida se selecciona del grupo constituido por sus isoformas racémicas levorotatorias y dextrorotatorias.

En la presente invención, los agentes emulsionantes del SAFAE son agentes emulsionantes no iónicos. Los agentes emulsionantes no iónicos son menos tóxicos que los agentes emulsionantes iónicos y simplemente inducen cambios reversibles en la permeabilidad de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal. Los agentes emulsionantes del SAFAE de la presente invención se seleccionan de cualquiera del grupo constituido por glicérido de etoxipolioxietileno líquido o sólido, oleato de polioxietileno, lecitina líquida (p. ej., Ophase 31, HLB=4,0), aceite de ricino de polioxietileno (Cremophor EL, HLB=13,5), aceite de coco, glicérido de polietilenglicol (Labrafac CM10, HLB=10), aceite de almendras ácido oleico glicérido de polietilenglicol (Labrafil M1944CSD, HLB=3 a 4; Labrafil M2125CS, HLB=3 a 4), trioleato de polioxietileno (25) glicerina (Tagat TO, HLB=11,3), oleato de sorbitano de polioxietileno (20) (Tween 80, HLB=11.0), caprilato/caprato de polietilenglicol-8 glicerina (Labrasol, HLB=14) y similares, o la mezcla de dos o más cualquiera de éstos.

Procedimiento de preparación: Los agentes emulsionantes se funden completamente en un baño de agua a 20-60ºC y se mezclan, después se añade butilftalida con agitación, y se añaden excipientes, para producir una forma de dosificación del sistema de administración de fármacos autoemulsionante de butilftalida.

La presente invención también proporciona una serie de formulaciones de de administración de fármacos autoemulsionante de butilftalida y varias formas de dosificación de butilftalida con un mecanismo de administración de fármacos autoemulsionante, junto con los excipientes adecuados para las correspondientes formas de dosificación, tales como comprimidos, cápsulas blandas, gránulos, cápsulas duras...

1. Un sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida, que se caracteriza porque comprende en peso del 1% al 65% de butilftalida, del 10% al 65% de un agente emulsionante, y del 0% al 85% de un excipiente, en base al peso del sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida, en el que el agente emulsionante se escoge de uno cualquiera del grupo constituido por: glicérido de etoxipolioxietileno líquido o sólido, oleato de polioxietileno, lecitina líquida, aceite de ricino de polioxietileno, aceite de coco, glicérido de polietilenglicol, oleato de aceite de almendras éster de polietilenglicol glicerina, trioleato de polioxietileno glicerina, oleato de polioxietileno sorbitano y caprilato/caprato de polietilenglicol-8 glicerina, o la mezcla de dos o más cualesquiera de los mismos.

2. El sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende en peso del 10% al 50% de butilftalida, del 15% al 60% de un agente emulsionante y del 5% al 75% de un excipiente, en base al peso del sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida.

3. El sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la butilftalida se selecciona del grupo constituido por sus isoformas racémicas levorotatorias y dextrorotatorias.

4. El sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que además comprende agua, un agente solubilizante y un aromatizante.

5. El sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el excipiente se selecciona de aceites vegetales comestibles.

6. El sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 5, en el que los aceites vegetales se seleccionan de uno cualquiera del grupo constituido por aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de almendras, aceite de hueso de melocotón, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol y aceite de oliva, o la mezcla de dos cualquiera o más de los mismos.

7. El sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que el agente emulsionante es la mezcla de aceite de polioxietileno ricino y caprilato/caprato de polietilenglicol-8 glicerina en la proporción de 1:0,5 a 1,5 en peso.

8. El sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida está en la forma de dosificación de líquido oral, cápsula blanda, cápsula dura, cápsula de liberación retardada, polvo o gránulo sólido oral, comprimido o comprimido de liberación retardada.

9. Un procedimiento para la preparación del sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende fundir completamente y mezclar el agente emulsionante en un baño de agua a 20-60ºC, después añadir butilftalida con agitación y mezcla, y añadir el excipiente, para preparar una forma de dosificación de acuerdo con el sistema de administración de fármaco autoemulsionante de butilftalida.