PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE SAL DE ACETATO DEL ESTER METILICO DE (2R,3S)-3-FENILISOSERINA.

Procedimiento para la preparación de sal de acetato del éster metílico de (2R,

3S)-3-fenilisoserina (I) ** ver fórmula** que comprende las siguientes etapas:

a) tratar la amida de treo-3-fenilisoserina racémica (VI) ** ver fórmula** con un ácido orgánico enantioméricamente puro para proporcionar una correspondiente sal de ácido correspondiente de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina;

b) tratar la sal de ácido de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina con un ácido inorgánico fuerte en un disolvente prótico para proporcionar una sal de ácido inorgánico de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina;

c) tratar la sal de ácido inorgánico de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina con ácido clorhídrico en un disolvente prótico, seguido por un tratamiento con ácido acético para cristalizar la sal de acetato del éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina (I)

Procedimiento para la preparación de sal de acetato del éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la semisíntesis de taxanos, en particular a la preparación de la sal de acetato del éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina (I)

un elemento estructural útil para la síntesis de paclitaxel y docetaxel.

Antecedentes de la invención

El paclitaxel (II) es un taxano diterpenoide, que se produce de manera natural, presente a bajas concentraciones en varias especies de tejo (género Taxus, familia Taxaceae) de crecimiento lento, que se ha aprobado para el tratamiento de sarcoma de Kaposi, cáncer de mama y cáncer de ovario avanzado resistente al tratamiento.

El docetaxel (III) es un taxano diterpenoide sintético que se ha aprobado para el tratamiento de cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico (en combinación con cisplatino) y cáncer de próstata (en combinación con prednisona).

Debido a la estructura compleja del núcleo de taxano, la síntesis total de paclitaxel y docetaxel es muy larga y costosa, por tanto no es adecuada para escala industrial. Hasta ahora, la preparación a gran escala de estos compuestos se ha llevado a cabo mediante semisíntesis a partir de materiales de partida apropiados, tal como 10-desacetilbacatina III (IV) (denominada a continuación en el presente documento 10-DAB III)

un precursor biogenético del paclitaxel, y un precursor enantioméricamente puro de la cadena lateral de 3-fenil-isoserenilo, en el C-13. El documento US 2005/0049297, a nombre del solicitante, da a conocer la reacción entre la 10-DAB protegida en la posición 7 con un compuesto de fórmula (V)

que se prepara a su vez a partir de la sal de acetato del éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina (I)

El compuesto (V) contiene un grupo protector de nitrógeno que puede eliminarse fácilmente (el resto 2-nitrofenilsulfanilo) y por tanto puede usarse para la síntesis tanto de paclitaxel como de docetaxel, que es en efecto conveniente desde el punto de vista industrial.

En la bibliografía se notifican métodos para la síntesis del éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina enantioméricamente puro.

Natural Products Letters vol. 6, págs. 147-152 da a conocer la reacción de benzaldehído y éster metílico del ácido cloroacético en presencia de metóxido de sodio para dar éster metílico del ácido trans 3-fenilglicídico racémico, que se convierte en el isómero racémico cis mediante la apertura del anillo de epóxido con HCl gaseoso en benceno y el posterior cierre del epóxido mediante tratamiento con Amberlite 400 (OH^-). El cis-epóxido racémico se trata entonces con KOH en etanol para dar la sal de potasio que se añade con HCl para liberar el ácido cis-fenilglicídico racémico. El tratamiento con D-(+)-efedrina proporciona una mezcla de sales diastereoméricas, de la que puede recuperarse la sal de (+)-efedrina del ácido cis-(2R,3S)-3-fenilglicídico con un rendimiento del 30% mediante cristalización fraccionada con acetona. El tratamiento ácido de la sal de efedrina permite obtener ácido fenilglicídico ópticamente activo, que puede tratarse con amoniaco para proporcionar ácido de (2R,3S)-3-fenilisoserina. La ampliación a escala de este procedimiento es problemático porque, tal como también informaron los autores, el ácido cis-fenilglicídico es inestable y su resolución óptica es satisfactoria sólo si se lleva a cabo rápidamente, lo que es generalmente muy difícil de lograr a escala industrial.

Synthetic Communications, 31 (23), 3609-3615 (2001) da a conocer un procedimiento similar para la obtención del éster metílico del ácido cis-3-fenilglicídico racémico. Después de esto, el método comprende tratar el éster metílico de ácido cis-3-fenilglicídico racémico con amoniaco para obtener amida de treo-3-fenilisoserina racémica, que se hidroliza con hidróxido de bario para dar ácido de treo-3-fenilisoserina y se benzoíla, para dar ácido de treo-N-benzoil-3-fenilisoserina racémico. La mezcla racémica se resuelve mediante cristalización fraccionada con S-(-)metilbencilamina para dar ácido de (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina. Este compuesto no es adecuado para la producción de éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina (I), porque la eliminación del grupo benzoílo requiere condiciones drásticas (por ejemplo, HCl 6 N, reflujo, 48 horas) y puede afectar a la estereoquímica de la molécula.

En el documento US 6.025.516, el éster metílico del ácido trans-3-fenilglicídico racémico se hace reaccionar con amoniaco para producir amida de erythro-3-fenilisoserina racémica, que se trata con un agente de resolución tal como ácido tartárico, dibenzoiltartárico, láctico, mandélico o canforsulfónico para dar una mezcla de sales diastereoméricas. La amida de (2S,3S)-3-fenilisoserina puede recuperarse en forma enantiomérica pura después de la recristalización en disolventes adecuados. Sin embargo, el centro estereogénico C-2 está todavía en la configuración S y son necesarias etapas adicionales para la inversión de la configuración: el grupo amino debe protegerse con un resto acetilo y el grupo 2-OH debe convertirse en su derivado metanosulfónico para proporcionar un compuesto de oxazolina, que se trata con HCl en etanol para dar el éster metílico del ácido (2R,3S)-3-fenilisoserina deseado.

Kearns J et al.: Tetrahedron Letters, 35(18), 1994, 2845-2848 da a conocer una síntesis de (2R,3S)-fenilisoserina mediante reducción catalizada por levaduras para introducir un segundo centro quiral.

Wuts PMG et al: Tetrahydron II (2000) 2117-2123 da a conocer la síntesis de (2R,3S)-isobutil-fenilisoserina mediante reducción enzimática de 2-cloro-3-fenil-3-oxo-propionato de etilo.

Por tanto, existe todavía la necesidad de un procedimiento mejorado para la preparación de éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina que supere los inconvenientes mencionados anteriormente.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la sal de acetato del éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina (I)

que comprende las siguientes etapas:

a) resolver la amida de treo 3-fenilisoserina racémica (VI)

con un ácido orgánico enantioméricamente puro para proporcionar una correspondiente sal de ácido de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina;

b) tratar la sal de ácido orgánico de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina con un ácido inorgánico fuerte en un disolvente prótico para proporcionar una sal de ácido inorgánico de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina;

c) tratar la sal de ácido inorgánico de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina con ácido clorhídrico en un disolvente prótico, seguido por un tratamiento con ácido acético para cristalizar la sal de acetato del éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina (I).

La etapa (a) se lleva a cabo preferiblemente usando ácido (+)-tartárico enantioméricamente puro o un derivado del mismo, tal como ácido (-)-dibenzoiltartárico, en etanol como disolvente a la temperatura...

1. Procedimiento para la preparación de sal de acetato del éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina (I)

que comprende las siguientes etapas:

        a)        tratar la amida de treo-3-fenilisoserina racémica (VI)

con un ácido orgánico enantioméricamente puro para proporcionar una correspondiente sal de ácido correspondiente de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina;

        b)        tratar la sal de ácido de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina con un ácido inorgánico fuerte en un disolvente prótico para proporcionar una sal de ácido inorgánico de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina;

        c)        tratar la sal de ácido inorgánico de amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina con ácido clorhídrico en un disolvente prótico, seguido por un tratamiento con ácido acético para cristalizar la sal de acetato del éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina (I).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido orgánico enantioméricamente puro de la etapa a) es ácido (+)-tartárico o ácido (-)-dibenzoiltartárico, y el disolvente es etanol.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa b) se lleva a cabo usando ácido sulfúrico o clorhídrico en etanol como disolvente.

4. Procedimiento según una cualquiera de la reivindicaciones 1-3, en el que el disolvente prótico de la etapa c) es metanol y la sal de acetato del éster metílico de (2R,3S)-3-fenilisoserina (I) se cristaliza en una mezcla de acetato de etilo y heptano.

5. Amida de (2R,3S)-3-fenilisoserina en forma de una sal con ácido (+)-tartárico o (-)-dibenzoiltartárico.