Derivados de la 2-adamantil-butiramina como inhibidores selectivos de la 11beta-HSD1.

Compuesto de la fórmula I**Fórmula**

donde el resto adamantilo está mono,

di o trisustituido con R1 y

R1 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, ariloxi, Hal, OR7, SR7, N(R7 )2, NO2, CN,(CH2)mCOOR7, (CH2)mCON(R7)2, NR7COR7, NR7CON(R7)2, NR7SO2R7, COR7, COAr, SO2NH2, OSO3R7,SO2R7, SO3R7, SO2N(R7)2, OCOR7 u OCON(R7)2,

R2 es H o alquilo,

R3, R4 son independientemente entre sí H, Hal, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4, o R3, R4 y el C al que está unidosforman un cicloalquilo C3-9 o un cicloalquiloxi C3-9, y R3, R4 o el anillo cicloalquílico o cicloalquilóxicoestán opcionalmente mono, di o trisustituido con R5 o R6.

W es arilo, heteroarilo, ariloxi, alcoxi o tioarilo, opcionalmente mono, di o trisustituido con R5 o R6, o W seselecciona entre el grupo compuesto por COOR5, COR5, CHOHR5, SO2R5, SO2NR5R6, CO2NR5R6 yCONR5R6,

R5, R6 son independientemente entre sí H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, ariloxi, Hal, OR7 ,SR7, N(R7)2, NO2, CN, (CH2)mCOOR7, (CH2)mCON(R7)2, NR7COR7, NR7CON(R7)2, NR7SO2R7, COR7,COAr, SO2NH2, OSO3R7, SO2R7, SO3R7 o SO2N(R7)2,

R7 H o alquilo, donde opcionalmente se han sustituido 1-7 átomos de H por Hal,

n es 1 o 2,

m 0, 1, 2, 3, 4 o 5,

y las sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, incluido sus mezclas entodas las proporciones con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea N-adamantan-1-il-4-fenilbutiramida,ácido 4-(adamantan-1-ilcarbamoil)-3-metil-butírico o ácido 4-(adamantan-1-ilcarbamoil)-butírico.

Derivados de la 2-adamantil-butiramina como inhibidores selectivos de la 11º-HSD1

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de 2-adamantil-butiramida como inhibidores selectivos de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11º-HSD1) y el uso de dichos compuestos para el tratamiento y prevención del síndrome metabólico, diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, trastornos inmunológicos, hipertensión y otras enfermedades y afecciones.

Antecedentes de la invención Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) regulan la ocupación y activación de los receptores de hormonas esteroideas convirtiendo a las hormonas esteroideas en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel y col., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.

Existen muchas clases de HSD. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11º-HSD) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (como cortisol y corticoesterona) y sus formas inertes (como cortisona y

11-deshidrocorticoesterona) . La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11º-HSD1) se expresa ampliamente en hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otros tejidos glucocorticoides, mientras que la expresión de la isoforma 2 (11º-HSD2) se limita a tejidos que expresan el receptor mineralocorticoide, como riñón, intestino y placenta. Por tanto, la inhibición de la 11º-HSD2 se asocia con efectos adversos graves, como hipertensión.

El exceso de cortisol se asocia con numerosos trastornos, como diabetes, obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión. La administración de inhibidores de la 11º-HSD1 disminuye el nivel de cortisol y de otros 11º-hidroxiesteroides en los tejidos diana, reduciendo de este modo los efectos de cantidades excesivas de cortisol y de otros 11º-hidroxiesteroides. De este modo, 11º-HSD1 es una posible diana para el tratamiento asociado con diversos trastornos que pueden mejorar reduciendo la acción glucocorticoide. Por tanto, la inhibición de 11º-HSD1 puede usarse para prevenir, tratar o controlar enfermedades mediadas por niveles anormalmente altos de cortisol y

otros 11º-hidroxiesteroides, como diabetes, obesidad, hipertensión o dislipidemia. La inhibición de la actividad de la 11º-HSD1 en el cerebro, por ejemplo, la reducción de los niveles de cortisol, también puede ser útil para tratar o reducir la ansiedad, la depresión, el deterioro cognitivo o la disfunción cognitiva relacionada con la edad (Seckl, y col., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376) .

El cortisol es una hormona antiinflamatoria importante y muy conocida que también actúa como antagonista a la acción de la insulina en el hígado, con lo que se reduce la sensibilidad a la insulina, dando lugar a un aumento de la gluconeogénesis y a niveles elevados de glucosa en el hígado. Los pacientes que ya presentan intolerancia a la glucosa tienen mayor probabilidad de desarrollar diabetes de tipo 2 en presencia de niveles anormalmente altos de cortisol (Long y col., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892) . Además, se ha demostrado suficientemente que 11º-HSD1 tiene una función importante en la regulación del efecto glucocorticoide local y de producción de glucosa en el hígado (Jamieson y col., J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692) . En la publicación de Walker y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159, se describió que la administración de carbenoxolona, un inhibidor inespecífico de la 11º-HSD1, daba lugar a la mejora de la sensibilidad hepática a la insulina en humanos.

Adicionalmente, el hipotético mecanismo de acción de la 11º-HSD1 en el tratamiento de la diabetes ha sido apoyado por diversos experimentos realizados en ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la producción hepática de glucosa, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) , se reducían tras la administración de inhibidores de la 11º-HSD1. Además, se demostró que los niveles de glucemia y la producción hepática de glucosa se reducían en ratones que no expresan 11º-HSD1. Datos adicionales recopilados usando este modelo de ratones con el gen 45 silenciado también confirmaron que la inhibición de la 11º-HSD1 no causará hipoglucemia, ya que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa se regulaban independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929) .

Por tanto, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 11º-HSD1 es eficaz para el tratamiento, control y mejora de los síntomas de la diabetes, especialmente diabetes no dependiente de insulina 50 (DMNDI, diabetes mellitus de tipo 2) y la administración regular de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 11º-HSD1 retrasa o previene la aparición de diabetes, especialmente en humanos.

El efecto de niveles elevados de cortisol también se ha observado en pacientes que presentaban síndrome de Cushing, que es una enfermedad metabólica caracterizada por niveles elevados de cortisol en el torrente sanguíneo. Los pacientes con síndrome de Cushing desarrollan a menudo DMNDI.

Niveles excesivos de cortisol se han asociado con la obesidad, quizás debido a un aumento de la gluconeogénesis hepática. La obesidad abdominal se asocia estrechamente con la intolerancia a la glucosa, diabetes, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del síndrome metabólico, como hipertensión arterial, VLDL elevadas y HDL reducidas (Montague y col., Diabetes, 2000, 49: 883-888) . En sujetos obesos, la actividad de la 11 -HSD-1 en el tejido adiposo está notablemente aumentada y se correlaciona positivamente con la masa corporal. También se ha publicado que la inhibición de la 11 -HSD1 en preadipocitos (células estromales) daba lugar a una disminución de su tasa de diferenciación en adipocitos. Se prevé que esto tenga como resultado la disminución de la expansión (posiblemente reducción) de los depósitos de grasa epiploica, lo que puede inducir una reducción de la obesidad central (Bujalska, y col., Lancet 1997, 349: 1210-1213) .

Por tanto, la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de la 11 -HSD1 es útil para el tratamiento o control de la obesidad. El tratamiento prolongado con un inhibidor de la 11 -HSD1 también es útil para el retraso o prevención de la aparición de obesidad, especialmente si el paciente utiliza un inhibidor de la 11 -HSD1 en combinación con dieta controlada y ejercicio.

Reduciendo la resistencia a la insulina y manteniendo la glucemia a concentraciones normales, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y prevención de las afecciones que acompañan a la diabetes de tipo 2 y de la resistencia a la insulina, como el síndrome metabólico, obesidad, hipoglucemia reactiva y

dislipidemia diabética.

Se prevé que la inhibición de la 11 -HSD1 en adipocitos maduros atenué la secreción del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) , que es un factor de riesgo cardiovascular independiente, como se recoge en Halleux y col.,

J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105. Además, se ha encontrado que existe una correlación entre la actividad glucocorticoide y determinados factores de riesgo cardiovascular. Esto sugiere que una reducción de los efectos glucocorticoides podría ser beneficioso para el tratamiento o prevención de determinadas enfermedades cardiovasculares (Walker y col., Hypertension 1998, 31: 891-895 y Fraser y col., Hypertension 1999, 33: 1364 1368) .

Puesto que la hipertensión y la dislipidemia contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, y la inhibición de la actividad 11 -HSD1 y la reducción de la cantidad de cortisol son beneficiosas para el tratamiento o control de la hipertensión, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 11 -HSD1 de la presente invención también puede ser especialmente beneficioso para tratar, controlar, retrasar o prevenir la aparición de la aterosclerosis.

La enzima 11 -HSD1 también interviene en el proceso de control del apetito y, por tanto, se considera que tiene una función adicional en los trastornos relacionados con el peso. Se sabe que la adrenalectomía atenúa el efecto del ayuno aumentando tanto la ingesta de alimentos como la expresión del neuropéptido Y hipotalámico. Esto sugiere que los glucocorticoides actúan estimulando la ingesta de alimentos y que la inhibición de la 11 -HSD1 en el cerebro puede aumentar la sensación de saciedad... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula I

donde el resto adamantilo está mono, di o trisustituido con R1 y

R1 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, ariloxi, Hal, OR7, SR7, N (R7) 2, NO2, CN, (CH2) mCOOR7, (CH2) mCON (R7) 2, NR7COR7, NR7CON (R7) 2, NR7SO2R7, COR7, COAr, SO2NH2, OSO3R7, SO2R7, SO3R7, SO2N (R7) 2, OCOR7 u OCON (R7) 2,

R2 es H o alquilo,

R3, R4 son independientemente entre sí H, Hal, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4, o R3, R4 y el C al que está unidos 10 forman un cicloalquilo C3-9 o un cicloalquiloxi C3-9, y R3, R4 o el anillo cicloalquílico o cicloalquilóxico están opcionalmente mono, di o trisustituido con R5 o R6.

W es arilo, heteroarilo, ariloxi, alcoxi o tioarilo, opcionalmente mono, di o trisustituido con R5 o R6, o W se selecciona entre el grupo compuesto por COOR5, COR5, CHOHR5, SO2R5, SO2NR5R6, CO2NR5R6 y CONR5R6,

R5, R6 son independientemente entre sí H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, ariloxi, Hal, OR7, SR7, N (R7) 2, NO2, CN, (CH2) mCOOR7, (CH2) mCON (R7) 2, NR7COR7, NR7CON (R7) 2, NR7SO2R7, COR7, COAr, SO2NH2, OSO3R7, SO2R7, SO3R7 o SO2N (R7) 2,

R7 H o alquilo, donde opcionalmente se han sustituido 1-7 átomos de H por Hal,

n es 1 o 2,

m 0, 1, 2, 3, 4 o 5,

y las sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables de los mismos, incluido sus mezclas en todas las proporciones con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea N-adamantan-1-il-4-fenilbutiramida, ácido 4- (adamantan-1-ilcarbamoil) -3-metil-butírico o ácido 4- (adamantan-1-ilcarbamoil) -butírico.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es CONR5R6, oxadiazolilo o fenoxi sustituidos con R5 y R6,

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R4 son independientemente entre sí Hal o metilo, o R3, R4 y el C al que están unidos forman un ciclopentilo o un ciclohexilo,

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en 30 todas las proporciones.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es H, Hal, OR7, SR7, N (R7) 2, CN, (CH2) mCOOR7, (CH2) mCON (R7) 2, NR7COR7, NR7CON (R7) 2, NR7SO2R7, COR7, SO2NH2, OSO3R7, SO2R7, SO3R7, SO2N (R7) 2, OCOR7 u OCON (R7) 2,

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en 35 todas las proporciones.

5. Compuesto según la reivindicación 1, R2 es H o Me,

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

R1 es H, Hal, OR7, SR7, N (R7) 2, CN, (CH2) mCOOR7, (CH2) mCON (R7) 2, NR7COR7, NR7CON (R7) 2, NR7SO2R7, COR7, SO2NH2, OSO3R7, SO2R7, SO3R7, SO2N (R7) 2, OCOR7 o OCON (R7) 2,

R2 es H o Me,

R3, R4 son independientemente entre sí Hal o metilo, o R3, R4 y el C al que están unidos forman un ciclopentilo o un ciclohexilo,

W es CONR5R6, oxadiazolilo o fenoxi substituido por R5 y R6,

y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuesto según las reivindicaciones 1 seleccionado entre el grupo compuesto por a) N-adamantan-2-il-2-[1- (isobutilcarbamoil-metil) -ciclopentil-acetamida b) Ácido 4- (adamantan-2-ilcarbamoil) -3, 3-dimetil-butírico c) Ácido [1- (adamantan-2-ilcarbamoilmetil) -ciclopentil]-acético d) Ácido [1- (adamantan-2-ilcarbamoilmetil) -ciclohexil]-acético e) 2-[1- (adamantan-2-ilcarbamoilmetil) -ciclopentil]-N- (4-fluoro-fenil) -acetamida f) 2-[1- (adamantan-2-ilcarbamoilmetil) -ciclopentil]-N-bencil-N-metil-acetamida g) 2-[1- (adamantan-2-ilcarbamoilmetil) -ciclopentil]-N- (2-metoxi-fenil) -acetamida h) 2-[1- (adamantan-2-ilcarbamoilmetil) -ciclopentil]-N- (4-metoxi-fenil) -acetamida i) 2-[1- (adamantan-2-ilcarbamoilmetil) -ciclopentil]-N- (4-fluoro-bencil) -acetamida j) 2-[1- (adamantan-2-ilcarbamoilmetil) -ciclopentil]-N-piridin-2-ilmetil-acetamida k) 2-[1- (adamantan-2-ilcarbamoilmetil) -ciclopentil]-N-tiazol-2-il-acetamida l) 2-[1- (adamantan-2-ilcarbamoilmetil) -ciclopentil]-N-isobutil-acetamida m) 2-[1- (adamantan-2-ilcarbamoilmetil) -ciclopentil]-N-ciclopropil-acetamida n) N-adamantan-2-il-2-[1- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -ciclopentil]-acetamida o) Ácido {1-