Una combinación que comprende (i) clorotoxina o un derivado de clorotoxina y (ii) temozolomida,

para el uso en el tratamiento de un cáncer neuroectodérmico o de próstata,

en la que la clorotoxina comprende la secuencia expuesta en SEQ ID Nº: 1, y

en la que el derivado de clorotoxina comprende la secuencia TTX1X2X3MX4X5K (SEQ ID Nº: 13), en la que

(i) X1 es un aminoácido ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido aspártico y ácido glutámico;

(ii) X2 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicocola, histidina, isoleucina, leucina, lisina, prolina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina;

(iii) X3 es un aminoácido de tipo amida seleccionado del grupo que consiste en asparagina y glutamina;

(iv) X4 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en serina, treonina y alanina; y

(v) X5 es un aminoácido básico seleccionado del grupo que consiste en histidina, lisina y arginina

Quimioterapia de combinación con clorotoxina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general al campo de la fisiología celular y de la oncología. Más específicamente, la presente invención se refiere a un método nuevo para tratar trastornos proliferativos de las células, tales como cánceres, con dosis de clorotoxina y/o derivados de la misma en combinación con un agente quimioterápico.

Antecedentes de la invención

Los tumores que se originan en el tejido cerebral se conocen como tumores cerebrales primarios, a diferencia de los tumores cerebrales secundarios que se desarrollan cuando un cáncer metastatiza en el cerebro. Los tumores cerebrales primarios se clasifican por el tipo de tejido en el que comienzan. Los tumores cerebrales más habituales son los gliomas, que comienzan en el tejido glial (de apoyo). Los astrocitomas son un tipo de gliomas que surgen de células pequeñas con forma de estrella denominadas astrocitos. Pueden crecer en cualquier parte del cerebro o de la médula espinal, pero la mayoría de las veces surgen en el cerebro de adultos y en el tronco encefálico, el cerebro y el cerebelo de niños. Un astrocitoma de grado III se denomina a veces astrocitoma anaplásico, mientras un astrocitoma de grado IV se denomina habitualmente glioblastoma multiforme. Los gliomas del tronco encefálico se dan en la parte inferior, en forma de tronco, del cerebro. Los tumores en esta área generalmente no se pueden extirpar. La mayoría de gliomas del tronco encefálico son astrocitomas de gran malignidad. Los ependimomas son un tipo de gliomas que se desarrollan normalmente en la membrana interna de los ventrículos, y se pueden dar también en la médula espinal. Aunque estos tumores se pueden desarrollar a cualquier edad, son más habituales en la infancia y la adolescencia. Los oligodendrogliomas surgen en las células que producen mielina, la cubierta lipídica que protege los nervios. Estos tumores infrecuentes surgen normalmente en el cerebro, crecen lentamente, normalmente no se extienden al tejido cerebral circundante y se dan más a menudo en adultos de mediana edad, aunque se han hallado en personas de todas las edades.

Existen otros tipos de tumores cerebrales que no se originan en el tejido glial. Se pensaba que los meduloblastomas se desarrollaban a partir de las células gliales. Sin embargo, las investigaciones recientes indican que estos tumores se desarrollan a partir de células nerviosas primitivas (en desarrollo) que normalmente no siguen existiendo en el organismo tras el nacimiento. Por esta razón, los meduloblastomas se denominan a veces tumores neuroectodérmicos primitivos. La mayoría de meduloblastomas surgen en el cerebelo, sin embargo, se pueden dar también en otras áreas. Los meningiomas crecen a partir de las meninges, y normalmente son benignos. Debido a que estos tumores crecen muy lentamente, el cerebro puede ser capaz de ajustarse a su presencia, y por lo tanto estos tumores a menudo crecen hasta ser bastante grandes antes de que provoquen síntomas. Los schwannomas son tumores benignos que comienzan en las células de Schwann, que producen la mielina que protege el nervio acústico. Los neuromas acústicos son un tipo de schwannoma, y se dan principalmente en adultos. Los craneofaringiomas se desarrollan en la región de la hipófisis cercana al hipotálamo y normalmente son benignos, sin embargo, a veces se consideran malignos debido a que pueden presionar o dañar el hipotálamo y afectar a funciones vitales. Los tumores de las células germinales surgen de células sexuales primitivas (en desarrollo) o células germinales. El tipo más frecuente de tumor de células germinales en el cerebro es el germinoma. Los tumores de la región pineal se dan en o alrededor de la glándula pineal, un pequeño órgano cercano al centro del cerebro. El tumor puede ser de crecimiento lento (pineocitoma) o de crecimiento rápido (pineoblastoma). La región pineal es muy difícil de alcanzar, y a menudo estos tumores no se pueden extirpar.

Los tumores neuroectodérmicos primitivos se hallan tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Los tumores neuroectodérmicos primitivos hallados solamente en el sistema nervioso periférico se denominan tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos. Los tumores neuroectodérmicos primitivos se manifiestan preferentemente en niños, y tienen la capacidad de desarrollarse en una diversidad de líneas neuronales, astrocíticas, ependimarias, musculares y melánicas. El fundamento conceptual de la agrupación de estos tumores se basa en que comparten células progenitoras comunes, y en que comparten trasformaciones neoplásicas similares que conducen a tumores de características morfológicas y comportamientos biológicos similares. Sin embargo, sigue existiendo controversia en la colocación de todos los tumores neuroectodérmicos primitivos en las mismas categorías.

Los tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales incluyen los meduloblastomas cerebrales, neuroblastomas cerebrales, ependimoblastomas y otros tumores neuroectodérmicos primitivos, tales como los pineoblastomas. Los tumores neuroblásticos periféricos de la glándula suprarrenal (médula) y del sistema nervioso simpático son los tipos más habituales de tumores de la infancia fuera del sistema nervioso central. Los sitios primarios de estos tumores neuroectodérmicos primitivos están en los ganglios simpáticos suprarrenales, abdominales, torácicos, cervicales y pélvicos, pero incluyen otros sitios primarios, tales como las órbitas, el riñón, el pulmón, la piel, el ovario, el cordón espermático y la vejiga urinaria. Los nombres específicos de estos tumores relacionados son feocromocitomas, paragangliomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, ganglioneuroblastomas, neurofibromas, schwannomas, y tumores malignos de las vainas de los nervios periféricos. Todos ellos comparten un origen común en la cresta neural. Los meduloblastomas son miembros de los tumores neuroectodérmicos primitivos que se describen como tumores embrionarios de gran malignidad del sistema nervioso central hallados en el cerebelo.

Actualmente, la cirugía es el tratamiento de elección para los tumores del sistema nervioso central. La cirugía proporciona un diagnóstico definido, alivia el volumen de la masa del tumor y prolonga la supervivencia del paciente. El único tratamiento adyuvante posquirúrgico que se sabe que funciona de manera eficaz en los tumores del sistema nervioso central es la radiación, y puede prolongar la supervivencia. El tratamiento con radiación, sin embargo, tiene muchos efectos secundarios indeseables. Puede dañar el tejido normal del paciente, lo que incluye el tejido neuronal. La radiación puede provocar también efectos secundarios graves (p.ej., náuseas, vómitos, alopecia).

El otro tratamiento adyuvante posquirúrgico habitual para el cáncer, la quimioterapia, es relativamente ineficaz contra los tumores neuroectodérmicos. Por ejemplo, la quimioterapia contra los tumores neuroectodérmicos con agentes de nitrosourea no es curativa. Se han estudiado y ensayado otros muchos agentes de tratamiento para el cáncer, pero en general tienen un efecto mínimo sobre la prolongación de la supervivencia, debido a que muchos agentes no cruzan la barrera hematoencefálica. En vista de estas opciones de tratamiento limitadas, el pronóstico actual para los pacientes a los que se les diagnostican tumores neuroectodérmicos no es favorable. El período medio de supervivencia para los pacientes a los que se les diagnostican astrocitomas malignos con cirugía y sin tratamiento adyuvante es de alrededor de catorce semanas. La radioterapia tras la cirugía prolonga la media hasta alrededor de treinta y seis semanas. El índice de supervivencia actual de dos años para todas las formas de tratamiento es menor del diez por ciento.

Otros tipos de tumores son también difíciles de combatir mediante los tratamientos conocidos del cáncer. El cáncer de pulmón mata a más americanos anualmente que las cuatro neoplasias siguientes diagnosticadas con más frecuencia combinadas (Greenlee et al. (2001) CA Cancer J. Clin. 51, 15-36). Aproximadamente el ochenta por ciento de los tumores de pulmón primarios son de la variedad no microcítica, lo que incluye los carcinomas de células escamosas y los carcinomas macrocíticos, así como los adenocarcinomas. La terapia de modalidad única se considera apropiada para la mayoría de los casos de cáncer de pulmón no microcítico en el estadio temprano y tardío. Los tumores en estadio temprano son potencialmente curables con cirugía, quimioterapia o radioterapia, y los pacientes en estadio tardío reciben normalmente quimioterapia...

1. Una combinación que comprende (i) clorotoxina o un derivado de clorotoxina y (ii) temozolomida, para el uso en el tratamiento de un cáncer neuroectodérmico o de próstata,

en la que la clorotoxina comprende la secuencia expuesta en SEQ ID Nº: 1, y

en la que el derivado de clorotoxina comprende la secuencia TTX₁X₂X₃MX₄X₅K (SEQ ID Nº: 13), en la que

(i) X₁ es un aminoácido ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido aspártico y ácido glutámico;

(ii) X₂ es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicocola, histidina, isoleucina, leucina, lisina, prolina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina;

(iii) X₃ es un aminoácido de tipo amida seleccionado del grupo que consiste en asparagina y glutamina;

(iv) X₄ es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en serina, treonina y alanina; y

(v) X₅ es un aminoácido básico seleccionado del grupo que consiste en histidina, lisina y arginina.

2. Una combinación según la reivindicación 1, en la que la clorotoxina o el derivado de clorotoxina se va a administrar de manera simultánea con temozolomida.

3. Una combinación según la reivindicación 1, en la que la clorotoxina o el derivado de clorotoxina se va a administrar antes de la administración de temozolomida.

4. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el cáncer se selecciona de las neoplasias del sistema nervioso central (SNC), tumores del eje espinal, glioma, menangioma y adenoma hipofisario.

5. El uso de (i) clorotoxina o un derivado de clorotoxina y (ii) temozolomida, para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un cáncer neuroectodérmico o de próstata,

en el que la clorotoxina comprende la secuencia expuesta en SEQ ID Nº: 1, y

en el que el derivado de clorotoxina comprende la secuencia TTX₁X₂X₃MX₄X₅K (SEQ ID Nº: 13), en la que

(i) X₁ es un aminoácido ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido aspártico y ácido glutámico;

(ii) X₂ es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicocola, histidina, isoleucina, leucina, lisina, prolina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina;

(iii) X₃ es un aminoácido de tipo amida seleccionado del grupo que consiste en asparagina y glutamina;

(iv) X₄ es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en serina, treonina y alanina; y

(v) X₅ es un aminoácido básico seleccionado del grupo que consiste en histidina, lisina y arginina.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que la clorotoxina o el derivado de clorotoxina se va a administrar de manera simultánea con temozolomida.

7. El uso de la reivindicación 5, en el que la clorotoxina o el derivado de clorotoxina se va a administrar antes de la administración de temozolomida.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el cáncer se selecciona de las neoplasias del sistema nervioso central (SNC), tumores del eje espinal, glioma, menangioma y adenoma hipofisario.