PRODUCTO DE COMBINACION DE INHIBIDOR DE LA FAMILIA SRC DE LAS TIROSINA QUINASAS NO RECEPTORAS Y GEMCITABINA PARA USO EN EL TRATAMIENTO O PROFILAXA DE CANCER DE PANCREAS.

Una combinación que comprende un inhibidor de la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor,

o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de Src es: 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y gemcitabina para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático

Producto de combinación de inhibidor de la familia Src de las tirosina quinasas no receptoras y gemcitabina para uso en el tratamiento o profilaxia de cáncer de páncreas.

La presente invención se refiere a una combinación que comprende un inhibidor de la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que el inhibidor de Src es:

Las opciones actuales para tratar el cáncer incluyen la resección quirúrgica, terapia con haz de radiación externo y/o quimioterapia sistémica. Estas son parcialmente satisfactorias en algunas formas de cáncer, pero menos satisfactorias en otras. Hay una evidente necesidad de nuevos tratamientos terapéuticos para tratar el cáncer.

Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que implican proliferación celular, tales como el cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Dichos compuestos son generalmente tóxicos para las células, pero su efecto tóxico en las células que se dividen rápidamente, tales como las células tumorales, puede ser beneficioso. Los métodos alternativos a los agentes anti-tumorales que actúan mediante mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis de ADN tienen el potencial de mostrar una mayor selectividad de su acción.

En los últimos años, se ha descubierto que una célula puede volverse cancerosa por la transformación de una parte de su ADN en un oncogén, es decir, un gen que, después de activarse, da lugar a la formación de células tumorales malignas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Varios de dichos oncogenes dan lugar a la producción de péptidos que son receptores de factores de crecimiento. La activación del complejo del receptor del factor de crecimiento da lugar consecuentemente a un incremento de la proliferación celular. Se sabe, por ejemplo, que varios oncogenes codifican enzimas tirosina quinasa y que determinados receptores de factores de crecimiento también son enzimas tirosina quinasa (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem, 1989, Cap. 13). El primer grupo de tirosina quinasas identificado surge de dichos oncogenes virales, por ejemplo, tirosina quinasa pp60^v-Src (también conocida como v-Src) y las tirosina quinasas correspondientes de las células normales, por ejemplo, tirosina quinasa pp60^c-Src (también conocida como c-Src).

Las tirosina quinasas tipo receptor son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Son enzimas grandes que abarcan la membrana celular y que poseen un dominio de unión extracelular para los factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF) y una parte intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar tirosinas de aminoácidos de proteínas y de esta manera influyen en la proliferación celular. Se conocen diversas clases de tirosina quinasas tipo receptor (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) basadas en familias de factores de crecimiento que se unen a diferentes tirosina quinasas tipo receptor. La clasificación incluye la Clase I de tirosina quinasas tipo receptor que comprende la familia EGF de tirosina quinasas tipo receptor tales como los receptores de EGF, TGFa, Neu y erbB, Clase II de tirosina quinasas tipo receptor que comprende la familia de tirosina quinasas tipo receptor de la insulina tales como los receptores de insulina e IGFI y el receptor relacionado con la insulina (IRR) y la Clase III de tirosina quinasas tipo receptor que comprende la familia de tirosina quinasas tipo receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) tales como los receptores de PDGFa, PDGFß y el factor estimulante de colonias 1 (CSF1).

También se sabe que determinadas tirosina quinasas pertenecen a la clase de tirosina quinasas no asociadas a un receptor que están localizadas intracelularmente y que están implicadas en la transmisión de señales bioquímicas tales como las que influyen en la motilidad de las células tumorales, diseminación y capacidad de invasión y posterior crecimiento tumoral metastásico (Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysics Acta, 1996, 1287, 121-149 y Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Se conocen varias clases de tirosina quinasas no asociadas a un receptor que incluyen la familia Src tales como las tirosina quinasas Src, Lyn, Fyn y Yes, la familia Abl tales como Abl y Arg y la familia Jak tales como Jak 1 y Tyk 2.

Se sabe que la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor están fuertemente reguladas en las células normales y en ausencia de estímulos extracelulares se mantienen en una conformación inactiva. Sin embargo, algunos miembros de la familia Src, por ejemplo la tirosina quinasa c-Src, frecuentemente se activa significativamente (si se compara con los niveles celulares normales) en cánceres humanos comunes tales como cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer de colon, recto y estómago (Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 y Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), y cáncer de mama (Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810). La familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor también se ha localizado en otros cánceres humanos comunes tales como cánceres de pulmón no microcítico (NSCLC) incluyendo adenocarcinomas y cáncer de células escamosas de pulmón (Mazurenko et al., European Journal de Cancer, 1992, 28, 372-7), cáncer de vejiga (Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62), cáncer de esófago (Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8), cáncer de la próstata, cáncer de ovario (Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) y cáncer pancreático (Lutz et al., Biochem. y Biophys. Res. Comm. 1998, 243, 503-8). Es de esperar que los ensayos adicionales de tejidos tumorales humanos respecto a la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor establezcan su predominio general.

Además, se sabe que el papel predominante de la tirosina quinasa no asociada a un receptor c-Src es regular el ensamblaje de los complejos de adhesión focales mediante la interacción con varias proteínas citoplásmicas incluyendo, por ejemplo, la quinasa de adhesión focal y paxilina. Además, c-Src está acoplada a rutas de señalización que regulan el citoesqueleto de actina lo que facilita la motilidad celular. De la misma manera, las tirosina quinasas no asociadas a un receptor c-Src, c-Yes y c-Fyn juegan papeles importantes en la señalización mediada por integrina y en la disrupción de la uniones célula-célula dependientes de cadherina (Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 y Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). La motilidad celular se requiere necesariamente para que un tumor localizado progrese a través de los estadios de diseminación en la corriente sanguínea, invasión de otros tejidos e inicio del crecimiento tumoral metastásico. Por ejemplo, la progresión del tumor de colon de enfermedad localizada a enfermedad metastásica diseminada e invasiva se ha correlacionado con la actividad tirosina quinasa no asociada a un receptor de c-Src (Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92 y Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248,...

1. Una combinación que comprende un inhibidor de la familia Src de tirosina quinasas no asociadas a un receptor, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que el inhibidor de Src es: 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y gemcitabina para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático.

2. Una combinación según se reivindica en la reivindicación 1, en la que el inhibidor de Src es:4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

3. Una combinación según se reivindica en la reivindicación 1 en la que el inhibidor de Src es: 4-(2-cloro-5-metoxianilino)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de éste.

4. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático que comprende una combinación como se define en la reivindicación 1 en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. El uso de una combinación que se define en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para la administración a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, para proporcionar el tratamiento sinérgico o la profilaxis del cáncer pancreático.