PROCESO MEJORADO PARA LA PREPARACION DE COPOLIMERO-1.

Método para preparación de copolímero-1, comprendiendo el método:



(a) polimerizar una mezcla del N-carboxianhídrido de alanina, el N-carboxianhídrido de tirosina, el N-carboxianhídrido de ácido glutámico protegido con bencilo o metoxi, y el N-carboxianhídrido de lisina protegida con una imida cíclica por puesta en contacto de la mezcla con un iniciador de polimerización para producir copolímero-1 protegido;

(b) desprotección del ácido glutámico protegido y la lisina protegida para producir copolímero-1

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/072865.

Solicitante: MOMENTA PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 675 WEST KENDALL STREET,CAMBRIDGE, MA 02142.

Inventor/es: IYER,MANI,S, BAUER,CORINNE, OLIVER-SHAFFER,PAT.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 16 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/00B
  • C08G69/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES.C08G COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES DISTINTAS A AQUELLAS EN LAS QUE INTERVIENEN SOLAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para sintetizar un compuesto dado o una composición dada o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P). › C08G 69/00 Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones que forman un enlace amidocarboxílico en la cadena principal de la macromolécula (polihidrazidas C08G 73/08; poliamido-ácidos C08G 73/10; poliamida-imidas C08G 73/14). › ácidos alfa-aminocarboxílicos.

Clasificación PCT:

  • C07K14/00 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
  • C08G69/10 C08G 69/00 […] › ácidos alfa-aminocarboxílicos.
PROCESO MEJORADO PARA LA PREPARACION DE COPOLIMERO-1.

Fragmento de la descripción:

Proceso mejorado para la preparación de copolímero-1.

Campo técnico

El asunto descrito en esta memoria se refiere en general a procesos para polimerización de aminoácidos. Más particularmente, el asunto descrito en esta memoria se refiere a procesos para la preparación de copolímero-1.

Antecedentes

El copolímero-1 es una mezcla compleja de polipéptidos preparada por la polimerización de los aminoácidos ácido glutámico, lisina, alanina y tirosina. El copolímero-1 se conoce también como acetato de glatirámero y tiene la forma estructural siguiente

(Glu, Ala, Lys, Tyr)x XCH3COOH (C5H9NO4 • C3H7NO2 • C6H14N2O2 • C9H11NO3)x • XC2H4O2

El acetato de glatirámero (GA) es el ingrediente activo de COPAXONE® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Israel), que comprende las sales acetato de polipéptidos sintéticos que contienen 4 aminoácidos existentes naturalmente: ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina, y L-lisina, con una fracción molar media comunicada de 0,141, 0,427, 0,095, y 0,338, respectivamente. La síntesis del glatirámero se describe entre otros lugares en WO-A-2006050/22 (Novartis).

El acetato de glatirámero se utiliza en el tratamiento de la forma recurrente-remitente de la esclerosis múltiple (RRMS).

Sumario breve

El asunto descrito en esta memoria proporciona métodos para preparación de copolímero-1. En una realización, una mezcla de N-carboxianhídridos (NCAs) que comprende alanina, ácido glutámico protegido, lisina protegida, y tirosina, en donde el ácido glutámico protegido incluye un grupo protector bencilo o metoxi y la lisina protegida incluye un grupo protector de imida cíclica, se ponen en contacto con un iniciador de polimerización para iniciar la polimerización de la mezcla de N-carboxianhídridos a fin de formar un copolímero-1 protegido. El copolímero-1 protegido puede tratarse luego con uno o más reactivos de desprotección y/o despolimerizarse para obtener un copolímero-1. En una realización, el método incluye desproteger el ácido glutámico protegido y la lisina protegida para producir copolímero-1.

En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente determinar el peso molecular del copolímero-1 a medida que transcurre la polimerización de la mezcla de N-carboxianhídridos. La determinación del peso molecular a medida que transcurre la polimerización puede permitir que la reacción de polimerización o, en algunas realizaciones, la reacción de despolimerización se dé por terminada cuando el copolímero-1 ha alcanzado un peso molecular deseado. En una realización, el peso molecular puede determinarse por uno o más de un método en línea ("in-line"), un método sobre la línea ("on-line"), un método fuera de la línea, y combinaciones de los mismos. En una realización, el peso molecular puede determinarse utilizando una sonda infrarroja (IR) para medir la cantidad de un resto carbamato (tal como se determina por la intensidad de una o más bandas de absorción en el infrarrojo características del resto carbamato) en la mezcla de reacción a medida que avanza la reacción de polimerización. La cantidad medida del resto carbamato puede correlacionarse luego con un modelo que relaciona el peso molecular como función de la cantidad del resto carbamato presente en la mezcla de reacción. En otra realización, puede medirse una cantidad de un resto amida carbonilo durante la realización de polimerización. La cantidad medida del resto amida carbonilo puede correlacionarse con un modelo que relaciona el peso molecular como función de la cantidad del resto amida carbonilo presente en la mezcla de reacción.

Los métodos descritos en esta memoria resuelven muchos de los problemas que pueden estar asociados con los métodos de la técnica anterior para preparación de un polipéptido, tal como el copolímero-1. Más particularmente, los métodos descritos en esta memoria pueden ser más eficientes y pueden permitir la síntesis de copolímero-1 que tenga un peso molecular deseado.

Habiendo sido expuestos anteriormente ciertos aspectos del asunto descrito en esta memoria, que son abordados en su totalidad o en parte por el asunto aquí descrito, otros aspectos resultarán evidentes a medida que avance la descripción cuando se contempla en conexión con los Ejemplos y Figuras adjuntos que se describen del mejor modo posible más adelante.

Breve descripción de las figuras

Una vez descrito en términos generales el asunto expuesto en esta memoria, se hará referencia a continuación a las figuras que se acompañan, que no están trazadas necesariamente a escala, y en las cuales:

La Figura 1 es un esquema de reacción representativo no limitante que expone un método descrito actualmente para preparación de copolímero-1, en donde el ácido glutámico se protege con un grupo protector metoxi y la lisina se protege con un grupo protector Boc; y

La Figura 2 es un esquema de reacción representativo no limitante que muestra un método descrito actualmente para preparación de copolímero-1 en el cual el ácido glutámico se protege con un grupo protector bencilo y la lisina se protege con un grupo protector ftaloílo.

Descripción detallada

El asunto expuesto en esta memoria se describirá a continuación más detalladamente con referencia a las figuras adjuntas, en las cuales se muestran algunas pero no todas las realizaciones del asunto descrito en esta memoria. Muchas modificaciones y otras realizaciones del asunto expuesto en esta memoria serán ideadas por un experto en la técnica a la que pertenece el asunto aquí descrito, aprovechando el beneficio de la doctrina presentada en las descripciones que anteceden y las figuras asociadas. Por esta razón, debe entenderse que el asunto descrito en esta memoria no debe considerarse limitado a las realizaciones específicas descritas y que modificaciones y otras realizaciones deben considerarse incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones del apéndice. Aunque se emplean en esta memoria términos específicos, los mismos se utilizan únicamente en un sentido genérico y descriptivo y no con fines de limitación.

Los términos "un", "una" y "el/la" hacen referencia a "uno(a) o más" cuando se utilizan en esta solicitud, con inclusión de las reivindicaciones. Así, por ejemplo, la referencia a "una muestra" incluye una pluralidad de muestras, a no ser que el contexto indique claramente lo contrario (v.g. una pluralidad de muestras), etcétera.

Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias se incorporan en esta memoria por referencia con la misma extensión que si se indicara específica e individualmente que cada publicación, solicitud de patente, patente, y otra referencia individual se incorpora por referencia. Debe entenderse que, aunque se citan en esta memoria cierto número de solicitudes de patente, patentes, y otras referencias, dicha referencia no constituye una admisión de que ninguno de estos documentos forme parte del conocimiento general común en la técnica.

A lo largo de la descripción, donde se describen composiciones que tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, o donde se describen procesos o métodos que tienen, incluyen o comprenden pasos específicos, se considera que las composiciones del asunto expuesto en esta memoria pueden estar constituidas también esencialmente por o comprender los componentes citados, y que los procesos o métodos del asunto aquí descrito están constituidos también esencialmente o consisten en los pasos indicados. Adicionalmente, debe entenderse que el orden de los pasos u orden de realización de ciertas acciones es indiferente con tal que el asunto aquí expuesto se mantenga operativo. Además, pueden realizarse simultáneamente dos o más pasos o acciones por lo que respecta al asunto expuesto en esta memoria.

En algunas realizaciones, el asunto descrito en esta memoria proporciona un método para preparar un polipéptido sintético, tal como copolímero-1 en el cual una mezcla de N-carboxianhídridos (NCAs) que tienen aminoácidos protegidos y no protegidos se polimerizan para formar un polipéptido. Como se utiliza en esta memoria, un "polipéptido" hace referencia a un polímero que comprende residuos de aminoácidos que están unidos entre sí con enlaces amino, a los que se hace referencia habitualmente...

 


Reivindicaciones:

1. Método para preparación de copolímero-1, comprendiendo el método:

(a) polimerizar una mezcla del N-carboxianhídrido de alanina, el N-carboxianhídrido de tirosina, el N-carboxianhídrido de ácido glutámico protegido con bencilo o metoxi, y el N-carboxianhídrido de lisina protegida con una imida cíclica por puesta en contacto de la mezcla con un iniciador de polimerización para producir copolímero-1 protegido;

(b) desprotección del ácido glutámico protegido y la lisina protegida para producir copolímero-1.

2. El método de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente determinar el peso molecular del copolímero-1.

3. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual la lisina protegida con imida cíclica se seleccionada de: lisina protegida con ftalimida, lisina protegida con N-tetracloroftalimida, lisina protegida con 4-nitro-N-ftalimida, lisina protegida con N-ditiasuccinimida, lisina protegida con N-2,3-difenil-maleimida, lisina protegida con N-2,5-dimetilpirrol, lisina protegida con N-2,5-bis(triisopropilsiloxi)pirrol, y lisina protegida con tetrametildisililazaciclopentano.

4. El método de la reivindicación 3, en el cual la lisina protegida con imida cíclica es lisina protegida con ftalimida.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el cual la mezcla comprende el N-carboxianhídrido de ácido glutámico protegido con bencilo o en el cual la mezcla comprende el N-carboxianhídrido de ácido glutámico protegido con metoxi.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el cual el iniciador de polimerización comprende una o más amidas secundarias seleccionadas del grupo constituido por dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, di-isopropilamina, N-etilmetilamina, di-n-butilamina, di-iso-butilamina, di-sec-butilamina, di-terc-butilamina, diamilamina, di-n-octilamina, di-(2-etilhexil)-amina, di-isononilamina, dialilamina, N-metilanilina, difenilamina, aziridina, pirrol, pirrolidina, imidazol, indol, piperidina, purina, y combinaciones de los mismos.

7. El método de la reivindicación 4, en el cual la lisina protegida con ftalimida se desprotege por reacción con un agente seleccionado del grupo constituido por: hidrazina, fenil-hidrazina, metil-amina, butil-amina, hidróxido de sodio, hidroxilamina-metóxido de sodio, y acetato de hidrazina.

8. El método de la reivindicación 1, en el cual el ácido glutámico protegido se desprotege antes de desproteger la lisina protegida o en el cual la lisina protegida se desprotege antes de desproteger el ácido glutámico protegido.

9. El método de la reivindicación 1, en el cual la relación molar de alanina:ácido glutámico:lisina:tirosina en el copolímero-1 es aproximadamente 5-7:1-3:4-6:2-2,2, opcionalmente en el cual la relación molar de alanina:ácido glutámico:lisina:tirosina en el copolímero-1 es aproximadamente 6:2:5:1.

10. El método de la reivindicación 2, en el cual el peso molecular medio del copolímero-1 está comprendido entre aproximadamente 2 kDa y aproximadamente 40 kDa.

11. El método de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente purificar el copolímero-1.

12. El método de la reivindicación 2, en el cual el paso de determinación del peso molecular del copolímero-1 protegido tiene lugar in situ.

13. El método de la reivindicación 2, en el cual el paso de determinación del peso molecular del copolímero-1 protegido comprende cromatografía.

14. El método de la reivindicación 2, en el cual el paso de determinación del peso molecular del copolímero-1 protegido comprende medir la cantidad de carbamato o resto amida carbonilo en la mezcla de polimerización.

15. El método de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente purificar el copolímero-1 y combinar el copolímero-1 purificado con un excipiente farmacéuticamente aceptable.


 

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