Evaluación de preparaciones de heparina para uso farmacéutico.

Un método de evaluación de una preparación de heparina, que comprende:

proporcionar una preparación de heparina para determinar su idoneidad para uso como fármaco o en lapreparación de un fármaco; y

analizar la preparación de heparina por SAX-HPLC a fin de determinar la ausencia o presencia de sulfato decondroitina sobresulfatado (OSCS), en donde el límite de detección de OSCS en la preparación de heparina es0,05% (p/p), el OSCS se resuelve de un valor basal y el OSCS se resuelve de otros componentes de la preparaciónde heparina, para evaluar con ello la preparación de heparina.

Evaluación de preparaciones de heparina para uso farmacéutico.

La invención se refiere a métodos de análisis de muestras de heparina, y materiales derivados de heparina.

ANTECEDENTES

Se han utilizado polisacáridos complejos como intervenciones farmacéuticas en cierto número de procesos de enfermedad, que incluyen oncología, enfermedades inflamatorias, y trombosis. Ejemplos de intervenciones farmacéuticas de esta clase son ácido hialurónico, un adyuvante para curación de las heridas y agente anti-cáncer, y heparina, un agente anticoagulante y antitrombótico potente. Los polisacáridos complejos suscitan su función fundamentalmente por fijación de moléculas solubles de señalización de proteínas, que incluyen factores de crecimiento, citoquinas y morfógenos presentes en la superficie celular y dentro de las matrices extracelulares entre las células, así como sus receptores emparentados presentes en este entorno. Al hacerlo así, estos polisacáridos complejos efectúan cambios críticos en los caminos de señalización extracelulares e intracelulares importantes para la función de células y tejidos. Por ejemplo, la heparina se fija al inhibidor de la coagulación antitrombina III promoviendo su capacidad para inhibir los factores IIa y Xa.

SUMARIO

En un aspecto, la descripción presenta un método de evaluación de una preparación de heparina que incluye: proporcionar una preparación de heparina; administrar la preparación de heparina por SAX-HPLC para determinar la ausencia o presencia de sulfato de condroitina sobresulfatado (OSCS) , en donde el límite de detección del OSCS en la preparación de heparina es 0, 05% (p/p) , el OSCS se resuelve de un valor basal y el OSCS se resuelve de otros componentes de la preparación de heparina. La evaluación puede consistir, v.g., en determinar la idoneidad para uso como producto farmacéutico o para uso en la fabricación de un producto farmacéutico. El método puede incluir la toma de una decisión, v.g., para clasificar, seleccionar, aceptar o desechar, liberar o retener, procesar en un producto fármaco, transportar, desplazar a un lugar diferente, formular, etiquetar, envasar, poner en el comercio, vender u ofrecer para la venta la preparación, basándose, al menos en parte, en el análisis.

En una realización, OSCS no está presente o está presente por debajo del límite de detección y la preparación es adecuada para ser utilizada como producto farmacéutico o para la preparación de un producto farmacéutico. En una realización, el método puede incluir proporcionar un registro, v.g., certificado de análisis concerniente al contenido de OSCS, u otra impresión o registro legible por computadora, para una preparación determinada como adecuada para uso como producto farmacéutico o para uso en la fabricación de un producto farmacéutico. El registro puede incluir

otra información, tal como un identificador de agente de test específico, una fecha, un operador del método, o información acerca de la fuente o estructura. En una realización, el método incluye adicionalmente la toma de decisión para seleccionar, aceptar, liberar, procesar en un producto fármaco, transportar, desplazar a un lugar diferente, formular, etiquetar, envasar, poner en el comercio, o vender u ofrecer para la venta la preparación.

En una realización, el OSCS está presente en o por encima del límite de detección y la preparación no es adecuada para ser utilizada como producto farmacéutico o para la preparación de un producto farmacéutico. En una realización, el método puede incluir proporcionar un registro, v.g. certificado de análisis concerniente al contenido de OSCS, u otra impresión o registro legible por computadora, para una preparación determinada como no adecuada para uso como producto farmacéutico o para uso en la fabricación de un producto farmacéutico. El registro puede incluir otra información, tal como un identificador de agente de test específico, una fecha, un operador del método, o información acerca de la fuente o estructura. En una realización, el método incluye adicionalmente la toma de decisión en cuanto a desechar o retener la preparación.

En una realización, el método incluye además la memorialización de la decisión o paso tomado.

En una realización, la preparación se selecciona del grupo de un material de partida para la producción de un fármaco, un compuesto intermedio en la producción de un fármaco, una sustancia fármaco o un producto fármaco.

En una realización, la preparación de heparina es una preparación de heparina no fraccionada.

En una realización, el método incluye adicionalmente proporcionar una preparación de heparina que no incluye OSCS o incluye OSCS por debajo del límite de detección y evaluar la capacidad de la preparación para inducir una respuesta inmune o reaccionar con un anticuerpo anti-OSCS.

En una realización, el método incluye adicionalmente proporcionar una preparación de heparina que incluye OSCS 50 en o por encima del límite de detección y evaluar la capacidad de la preparación para inducir una respuesta inmune o reaccionar con un anticuerpo anti-OSCS.

En una realización, el método incluye adicionalmente calibrar una columna SAX-HPLC con un estándar que incluye entre 0, 05% (p/p) y 1, 0% (p/p) de OSCS, v.g., 0, 05% (p/p) , 0, 1% (p/p) , 0, 5% (p/p) , 1, 0% (p/p) de OSCS.

En una realización, la preparación de heparina se analiza utilizando una columna SAX-HPLC que se ha calibrado con un estándar que incluye entre 0, 05% (p/p) y 1, 0% (p/p) de OSCS, v.g., 0, 05% (p/p) , 0, 1% (p/p) , 0, 5% (p/p) , 1, 0% (p/p) de OSCS.

En una realización, el tiempo de ejecución para la SAX-HPLC no es superior a 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 20 5 minutos o 15 minutos. En una realización, el tiempo de ejecución para la SAX-HPLC oscila desde aproximadamente 15 a 45 minutos, 20 a 40 minutos o 30 a 35 minutos.

En un aspecto, la descripción presenta un método de evaluación de una preparación de heparina que incluye: recibir información acerca del contenido de OSCS, en donde la información se ha obtenido por un método descrito en esta memoria, tomar una decisión, v.g., clasificar, seleccionar, aceptar o desechar, liberar o retener, procesar en un producto fármaco, transportar, desplazar a un lugar diferente, formular, etiquetar, envasar, poner en el comercio, vender u ofrecer para la venta la preparación, basándose, al menos en parte, en la recepción de la información.

En un aspecto, la descripción presenta un método de evaluación de una preparación de heparina que incluye: obtener información concerniente al contenido de OSCS, en donde la información se ha obtenido por un método descrito en esta memoria, y transmitir la información a un tercero que toma una decisión, v.g., clasificar, seleccionar,

aceptar o desechar, liberar o retener, procesar en un producto fármaco, transportar, desplazar a un lugar diferente, formular, etiquetar, envasar, poner en el comercio, vender u ofrecer para la venta la preparación, basándose, al menos en parte, en la información.

En otro aspecto, la descripción presenta un método de detección de OSCS de una preparación de heparina. El método incluye proporcionar una preparación de heparina y analizar la preparación de heparina por un método SAX

HPLC que tiene un límite de detección de 0, 05% (p/p) , resuelve OSCS de un valor basal y resuelve OSCS de otros componentes de la preparación de heparina, para detectar con ello OSCS en la preparación de heparina.

En una realización, cuando se detecta OSCS, el método incluye adicionalmente tomar una decisión, v.g., una decisión descrita en esta memoria. Por ejemplo, cuando se detectar OSCS en la preparación de heparina, el método incluye adicionalmente hacer un registro, clasificar, desechar, retener, purificar la preparación de heparina basándose, al menos en parte, en el análisis o cuando no se detecta OSCS en la preparación de heparina, el método incluye adicionalmente hacer un registro, clasificar, seleccionar, aceptar, procesar en un producto fármaco, transportar, desplazar a un lugar diferente, formular, etiquetar, envasar, poner en el comercio, vender u ofrecer para la venta la preparación de heparina, basándose, al menos en parte, en el análisis.

En una realización, la preparación se selecciona del grupo de un material de partida para la producción de un fármaco, un compuesto intermedio en la producción de un fármaco, una sustancia fármaco o un producto fármaco. En una realización, la preparación de heparina es una preparación de heparina no fraccionada.

En una realización, el método incluye adicionalmente calibrar una... [Seguir leyendo]

1. Un método de evaluación de una preparación de heparina, que comprende:

proporcionar una preparación de heparina para determinar su idoneidad para uso como fármaco o en la preparación de un fármaco; y

analizar la preparación de heparina por SAX-HPLC a fin de determinar la ausencia o presencia de sulfato de condroitina sobresulfatado (OSCS) , en donde el límite de detección de OSCS en la preparación de heparina es 0, 05% (p/p) , el OSCS se resuelve de un valor basal y el OSCS se resuelve de otros componentes de la preparación de heparina, para evaluar con ello la preparación de heparina.

2. El método de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente tomar una decisión acerca de la preparación 10 de heparina basada en el análisis.

3. El método de la reivindicación 2, en donde OSCS está presente en o por encima del límite de detección y la decisión consiste en clasificar, desechar, o retener la preparación.

4. El método de la reivindicación 2, en donde OSCS no está presente en el límite de detección y la decisión

consiste en clasificar, seleccionar, aceptar, liberar, procesar en un producto farmacéutico, transportar, desplazar a 15 un lugar diferente, formular, etiquetar, envasar, poner en el comercio, vender u ofrecer para la venta la preparación.

5. El método de la reivindicación 1, en donde la preparación de heparina es una preparación de heparina no fraccionada.

6. El método de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente calibrar una columna SAX-HPLC con un estándar que incluye entre 0, 05% (p/p) y 1, 0% (p/p) de OSCS.

7. El método de la reivindicación 1, en donde el método SAX-HPLC utiliza una columna SAX-HPLC que ha sido calibrada con un estándar que incluye entre 0, 05% (p/p) y 1, 0% (p/p) de OSCS.

8. El método de la reivindicación 1, en donde el tiempo de ejecución para la SAX-HPLC no es superior a 45 minutos.

9. El método de la reivindicación 8, en donde el tiempo de ejecución para la SAX-HPLC no es superior a 30 25 minutos.

10. El método de la reivindicación 8, en donde el tiempo de ejecución para la SAX-HPLC oscila desde aproximadamente 20 y 40 minutos.

11. Un método de evaluación de una preparación de heparina que comprende:

recibir información acerca del contenido de OSCS de una preparación de heparina, en donde la información se ha obtenido por un método que comprende proporcionar la preparación de heparina; y analizar la preparación de heparina por SAX-HPLC a fin de determinar la ausencia o presencia de sulfato de condroitina sobresulfatado (OSCS) , en donde el límite de detección de OSCS en la preparación de heparina es 0, 05% (p/p) , el OSCS se resuelve de un valor basal y el OSCS se resuelve de otros componentes de la preparación de heparina; y

tomar una decisión basada en el análisis, para evaluar con ello la preparación de heparina.

12. El método de la reivindicación 11, en donde OSCS está presente en o por encima del límite de detección en la preparación de heparina y la adhesión consiste en clasificar, desechar, o retener la preparación.

13. El método de la reivindicación 11, en donde OSCS no está presente en el límite de detección y la adhesión consiste en clasificar, seleccionar, aceptar, liberar, procesar en un producto fármaco, transportar, desplazar a un lugar diferente, formular, etiquetar, envasar, poner en el comercio, vender u ofrecer para la venta la preparación.

14. El método de la reivindicación 11, en donde la preparación de heparina es una preparación de heparina no fraccionada.

15. Un método de evaluación de una preparación de heparina, que comprende:

determinar información acerca del contenido de OSCS de una preparación de heparina, en donde la información se ha obtenido por un método que comprende proporcionar la preparación de heparina; y analizar la 45 preparación de heparina por SAX-HPLC a fin de determinar la ausencia o presencia de sulfato de condroitina sobresulfatado (OSCS) , en donde el límite de detección de OSCS en la preparación de heparina es 0, 05% (p/p) , el OSCS se resuelve de un valor basal y el OSCS se resuelve de otros componentes de la preparación de heparina; y

proporcionar la información a un tercero que toma una decisión acerca de la preparación de heparina basada en el análisis, para evaluar con ello la preparación de heparina.

16. Un método de detección de sulfato de condroitina sobresulfatado (OSCS) en una preparación de heparina, que comprende:

proporcionar una preparación de heparina;

analizar la preparación de heparina por un método de cromatografía líquida de alta resolución con intercambio de anión fuerte (SAX-HPLC) que tiene un límite de detección de OSCS en la preparación de heparina de 0, 05% (p/p) , resuelve el OSCS de un valor basal y resuelve el OSCS de otros componentes de la preparación de heparina, para detectar con ello un OSCS en la preparación de heparina, a fin de detectar de este modo OSCS.

17. El método de la reivindicación 16, en donde OSCS se detecta en o por encima del límite de detección en la preparación de heparina, y el método comprende adicionalmente tomar una decisión acerca de la preparación de heparina basada en el análisis.

18. El método de la reivindicación 16, en donde OSCS no se detecta en el límite de detección en la preparación de heparina, y el método comprende adicionalmente tomar una decisión acerca de la preparación de heparina 15 basada en el análisis.

19. Un método de determinación de la cantidad de sulfato de condroitina sobresulfatado (OSCS) en una preparación de heparina, que comprende:

proporcionar una preparación de heparina;

analizar la preparación de heparina por un método de cromatografía líquida de alta resolución con intercambio de anión fuerte (SAX-HPLC) que tiene un límite de detección de OSCS en la preparación de heparina de 0, 05% (p/p) , resuelve el OSCS de un valor basal y resuelve el OSCS de otros componentes de la preparación de heparina, a fin de determinar con ello la cantidad de OSCS en la preparación de heparina.

20. El método de la reivindicación 19, en donde el método comprende adicionalmente tomar una decisión basada en la cantidad de OSCS presente en la preparación de heparina.

21. El método de la reivindicación 19, en donde el método comprende adicionalmente tomar una decisión acerca de la preparación de heparina basada en la cantidad de OSCS presente en la preparación de heparina.

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