La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico para la administración oral de fosfomicina en forma de polvo o granulado para solución que comprende un sistema de excipientes compatible con el principio activo que no plantea riesgo de aparición de coloraciones indeseadas y que es apto para su administración a pacientes diabéticos.

El sistema de excipientes comprende manito y/o xilitol, y un edulcorante artificial seleccionado entre el grupo formado por: acesulfamo, aspartamo, sacarina, alitamo y/o ciclamato

Preparado farmacéutico oral de fosfomicina estable y apto para diabéticos.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico oral en forma de polvo o granulado para solución, que contiene fosfomicina como principio activo, que es apto para diabéticos y que es estable como producto acabado.

Estado de la técnica anterior

La fosfomicina es un antibiótico con acción bactericida que actúa inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana. Se trata de un antibiótico de amplio espectro aunque actúa más intensamente sobre las bacterias gram-positivas.

Fosfomicina trometamol, es la denominación común internacional (DCI) correspondiente al compuesto de nombre químico (2R-cis)-1,2-epoxipropilfosfonato de mono(2-amonio-2hidroximetil-1,3-propanodiol), cuya fórmula es la siguiente:

La fosfomicina trometamol es un antibiótico indicado en la profilaxis y el tratamiento de las infecciones agudas no complicadas de las vías urinarias bajas.

En la solicitud de patente española ES495870 se describe un preparado en sobres para la administración oral de fosfomicina trometamol que contiene como excipientes carboximetilcelulosa sódica, lactosa, dióxido de titanio, sacarosa y un aroma. La sacarosa es el componente mayoritario, constituyendo entre el 56% y el 75% en peso de la formulación.

En la solicitud de patente española ES2020790 se describe una formulación granulada hidrosoluble de fosfomicina trometamol que contiene sacarina, sacarosa y aroma como excipientes. La sacarosa representa el 27% de la formulación.

En estas formulaciones descritas en el estado de la técnica, se identifica la presencia de un componente con grupos aldehído (la sacarosa) y un componente con grupos amino primarios (el trometamol) en una misma formulación sólida.

La presencia simultánea de grupos aldehído y grupos amino primarios plantea un elevado riesgo de interacción química, de acuerdo con la conocida reacción de Maillard, debido a que grupos aldehídicos (como los que tiene la sacarosa) interaccionan con grupos amino primarios (como los que tiene el trometamol) produciendo generalmente coloraciones indeseadas en la formulación.

Además, la presencia de sacarosa en las formulaciones del estado de la técnica no permite la administración de las mismas a personas que padezcan diabetes.

Existe pues la necesidad de desarrollar nuevos preparados orales de fosfomicina con un sistema de excipientes compatible con el principio activo que no presenten riesgo de aparición de coloraciones indeseadas y que sean adecuados para su administración a pacientes diabéticos.

La solicitud de patente norteamericana Nº 2004/022866 divulga composiciones farmacéuticas de fosfomicina trometamol estabilizadas por la adición de un estabilizante como citrato sódico. Las composiciones ejemplificadas contienen como edulcorantes: aspartamo, sacarosa, fructosa, sacarina sódica y sorbitol.

El Indice Merck muestra que uno de los usos del manitol es como excipiente y diluyente en tecnología farmacéutica (The Merck Index, 13ª edición, página 5767).

Los autores de la presente invención han desarrollado un preparado de fosfomicina que evita el riesgo de interacción química y que además puede ser administrado a personas diabéticas.

Objeto de la invención

El objeto de la presente invención es un preparado farmacéutico oral en forma de polvo o granulado para solución que contiene fosfomicina como principio activo, que es apto para diabéticos y que es estable como producto acabado.

Descripción detallada de la invención

El preparado farmacéutico de fosfomicina trometamol para administración oral en forma de polvo o granulado para solución objeto de la invención se caracteriza porque comprende como excipientes:

está sustancialmente exento de sacarosa.

El preparado farmacéutico objeto de la invención puede comprender además otros excipientes opcionales como son, por ejemplo, los agentes saborizantes y aromatizantes.

Principio activo

El preparado farmacéutico objeto de la invención comprende fosfomicina trometamol como principio activo. Tal como ya se ha mencionado, fosfomicina trometamol es la sal de la fosfomicina con el trometamol.

El contenido de fosfomicina trometamol en el preparado objeto de la invención puede estar comprendido entre el 60 y el 80% en peso sobre el peso total de la formulación, preferiblemente entre el 65 y el 75%.

El preparado farmacéutico objeto de la invención se puede presentar en forma de monodosis para su disolución que pueden contener entre 1 y 4 g de fosfomicina expresada como ácido libre, que corresponden a entre 1,9 y 7,5 g respectivamente de fosfomicina trometamol.

Preferiblemente los sobres monodosis contienen entre 2 y 3 g de fosfomicina expresada como ácido libre, que corresponden a entre 3,8 g y 5,6 g de fosfomicina trometamol.

Excipientes manitol y/o xilitol

Los preparados objeto de la invención se caracterizan porque están esencialmente exentos de sacarosa. Por sustancialmente exento de sacarosa se entiende o bien un preparado que no contiene sacarosa, o bien un preparado que contiene una pequeña cantidad de sacarosa que no impide su administración a personas diabéticas y/o que no plantea riesgo de aparición de coloraciones indeseadas en el mismo.

Los preparados de la invención comprenden como excipientes principales xilitol o manitol y xilitol, que sustituyen ventajosamente a la sacarosa de los preparados del estado de la técnica anterior, proporcionando al preparado el volumen adecuado sin manifestar los inconvenientes de la sacarosa antes señalados.

El manitol y el xilitol son alcoholes polihídricos, con lo que al no poseer grupos aldehído no plantean riesgo de interacción con el principio activo, evitando la eventual aparición de coloraciones indeseadas.

Dichos excipientes, además de aportar un sabor dulce al preparado, presentan la ventaja de no ser absorbidos en el tracto gastrointestinal, por lo que pueden ser administrados a personas diabéticas.

Además, el manitol y el xilitol son menos higroscópicos que la sacarosa, lo que constituye una importante ventaja en los procesos de elaboración.

La cantidad de manitol y xilitol presente en el preparado puede ser determinada fácilmente por el experto en la materia, de forma convencional, para obtener un producto en polvo o granulado con buenas propiedades de fluidez y que además tenga un sabor agradable.

Generalmente el contenido en manitol y xilitol puede estar comprendido entre el 20 y el 40% en peso sobre el peso total de la formulación. Preferiblemente entre el 25 y el 35%.

En una realización preferida, el preparado farmacéutico objeto de la invención comprende una mezcla de manitol y xilitol.

Más preferiblemente, la relación entre el manitol y el xilitol está comprendida, respectivamente, entre el 70:30 y el 30:70 en peso.

Especialmente preferida es la relación 50:50 en peso entre manitol y xilitol.

Edulcorante artificial

El preparado farmacéutico objeto de la invención contiene un edulcorante artificial para reforzar el poder edulcorante del manitol y/o xilitol presentes en el mismo.

El edulcorante artificial se selecciona entre el grupo: acesulfamo, aspartamo, sacarina, alitamo y/o ciclamato. Preferiblemente, el preparado comprende aspartamo.

El aspartamo es una sustancia edulcorante que es eficaz en bajas proporciones, ya que tiene un poder edulcorante entre 180 y 200 veces mayor que la sacarosa, y además ofrece el mismo sabor dulce que la sacarosa. Además, el aspartamo, al no contener grupos aldehído, es una sustancia compatible con el trometamol.

La cantidad de aspartamo presente en el preparado se ajusta, mediante trabajos de rutina, para conseguir un sabor agradable. En general, el contenido en aspartamo en el preparado puede estar comprendido entre el 0,1 y el 1% en peso sobre el peso total de la formulación.

En otra realización preferida el edulcorante...

1. Preparado farmacéutico de fosfomicina trometamol para administración oral en forma de polvo o granulado para solución caracterizado porque comprende como excipientes:

está sustancialmente exento de sacarosa.

2. Preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenido de fosfomicina trometamol está comprendido entre el 60 y el 80% en peso sobre el peso total de la formulación.

3. Preparado según la reivindicación 2, caracterizado porque el contenido de fosfomicina trometamol está comprendido entre el 65 y el 75% en peso sobre el peso total de la formulación.

4. Preparado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende una mezcla de manitol y xilitol.

5. Preparado según la reivindicación 4, caracterizado porque el contenido en manitol y xilitol está comprendido entre el 20 y el 40% en peso sobre el peso total de la formulación.

6. Preparado según la reivindicación 5, caracterizado porque el contenido en manitol y xilitol está comprendido entre el 25 y el 35% en peso sobre el peso total de la formulación.

7. Preparado según la reivindicación 6, caracterizado porque la relación entre el manitol y el xilitol está comprendida, respectivamente, entre el 70:30 y el 30:70 en peso.

8. Preparado según la reivindicación 7, caracterizado porque la relación entre el manitol y el xilitol es 50:50 en peso.

9. Preparado según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como edulcorante artificial comprende aspartamo.

10. Preparado según la reivindicación 9, caracterizado porque el edulcorante artificial comprende una mezcla de aspartamo y sacarina.