PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE CARVEDILOL Y SUS ENANTIOMEROS.
Un procedimiento para la preparación de carvedilol o sus enantiómeros mediante reacción de 4-(2,
3-epoxipropoxi)carbazol o sus enantiómeros con un exceso de 2-(2-metoxifenoxi)etilamina, caracterizado por el hecho de que el disolvente de reacción es un éster de ácido acético
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05056469EP.
Solicitante: ZACH SYSTEM S.P.A..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIA LILLO DEL DUCA, 10,20091 BRESSO (MILANO).
Inventor/es: TREPAT GUIXER,ELISENDA,ZAMBON SA, MUNOZ ALVAREZ,ANNA,ZAMBON SA, POMARES MARCO,MARTA,ZAMBON SA, MARQUILLAS OLONDRIZ,FRANCISCO,ZAMBON SA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.
Clasificación PCT:
- A61K31/403 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. carbazol.
- A61P9/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Agentes inotrópicos, p. ej. estimulantes de la contracción cardíaca; Medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
- A61P9/12 A61P 9/00 […] › Antihipertensivos.
- C07D209/88 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con heteroátomos o átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del sistema cíclico.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento de preparación de carvedilol y sus enantiómeros.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de carvedilol así como también de los enantiómeros R y S ópticamente activos de los mismos y de mezclas de estos enantiómeros y, de forma más particular, se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de carvedilol y sus enantiómeros caracterizado por el uso de acetato de etilo como disolvente de reacción.
El carvedilol, (±)-1-(carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanol, es un bloqueador ß-adrenérgico no selectivo con actividad de bloqueo a1. El carvedilol es el principio activo de COREG® y está indicado para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva y para el tratamiento de hipertensión.
Se describió por vez primera carvedilol en el documento US 4.503.067 (Boehringer Mannheim GmbH) y la preparación descrita en el mismo se corresponde con el siguiente esquema de reacción:
Para hacer referencia de forma más sencilla se indicarán también los intermedios 4-(2,3-epoxipropoxi)carbazol y 2-(2-metoxifenoxi)etilamina en la presente memoria como EPOC y MFA, respectivamente.
De acuerdo con el documento US 4.503.067, la reacción entre EPOC y MFA se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte en las condiciones de reacción, por ejemplo, tolueno, dioxano, etilenglicoldimetiléter, isopropanol o dimetilformamida.
En el ejemplo 2 del documento US 4.503.067 se prepara carvedilol mediante reacción de EPOC con MFA en etilenglicoldimetiléter como disolvente de reacción. Se tritura luego el carvedilol bruto con dietiléter y se recristaliza en acetato de etilo dando carvedilol puro forma II (punto de fusión de 114ºC a 115ºC).
Como se describe en el documento US 4.697.022 la preparación de enantiómeros de carvedilol sigue el mismo esquema de reacción. En los ejemplos 7 y 8 del documento US 4.697.022, se preparan (R) y (S)-carvedilol a partir de los enantiómeros de EPOC respectivos mediante reacción con MFA en isopropanol.
El procedimiento para la preparación de carvedilol o sus enantiómeros descritos en los documentos US 4.503.067 y US 4.697.022 tiene algunas desventajas, principalmente debidas a la formación de una bis-impureza que deriva de la reacción de 2 equivalentes molares de EPOC con 1 equivalente molar de MFA.
Estas desventajas se pueden superar bien con uso de un gran exceso (más de 2,8) de MFA, como se describe en el documento WO 02/00216 (Teva Pharmaceutical Industries) o con uso de un derivado de bencilo de MFA (bencil-MFA), como se describe en el documento EP 0918055 (Egis Gyogyszergyar).
Sin embargo, ambos procedimientos alternativos no son industrialmente ventajosos debido a que requieren el uso de una gran cantidad de reactantes (MFA), que se mantiene sin reaccionar y se debería recuperar de la mezcla de reacción, o la adición de una etapa adicional (desbencilación) en el procedimiento.
Los inventores han encontrado un procedimiento mejorado para la preparación de carvedilol que no presenta las desventajas de los procedimientos ya conocidos para preparar carvedilol o sus enantiómeros con buenos rendimientos y con alta pureza.
Por tanto, el objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de carvedilol o sus enantiómeros mediante reacción de EPOC o sus enantiómeros con un exceso de MFA caracterizado por el hecho de que el disolvente de reacción sea acetato de etilo.
El procedimiento mejorado objeto de la presente invención tiene la ventaja de no requerir etapa adicional en la síntesis, ningún exceso de MFA y, además, permite llevar a cabo todo el procedimiento usando el mismo disolvente, acetato de etilo, que es el mismo disolvente usado también para la purificación/cristalización final del producto.
El especialista en la técnica puede reconocer fácilmente que las mismas ventajas pueden derivar del uso de otros ésteres de ácido acético, tales como acetato de isopropilo y similares, como un disolvente de reacción. Exclusivamente por razones prácticas el acetato de etilo es el disolvente preferido en el procedimiento objeto de la presente invención. Es evidente para el especialista en la técnica la ventaja que deriva del uso del mismo disolvente en todo el procedimiento. No obstante el reemplazo de los disolventes de reacción descritos en la bibliografía con acetato de etilo es una solución para el problema de los procedimientos de la técnica anterior que no se puede deducir de las indicaciones de la técnica anterior.
De hecho, los documentos US 4.503.067 y US 4.697.022 describen varios disolventes útiles para la reacción de EPOC o sus enantiómeros con MFA pero todos los disolventes deben ser inertes en las condiciones de reacción. El acetato de etilo es un éster y, como cualquier derivado de carbonilo, no se puede considerar un disolvente inerte en presencia de aminas como reactantes (para una referencia general véase Jerry March-Advanced Organic Chemistry-tercera edición, 1985, John Wiley & Sons-página 375).
Incluso, en el procedimiento objeto de la presente invención se pueden detectar algunas impurezas derivadas del uso de acetato de etilo en la mezcla de reacción así como también en carvedilol bruto. Estas impurezas son principalmente acetil-carvedilol y acetil-MFA de fórmula
No obstante, la cantidad de estas impurezas en la mezcla de reacción es siempre inferior a 0,5% y se pueden eliminar fácilmente del producto final mediante cristalización en acetato de etilo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Además se cita de forma específica que el acetato de etilo es un disolvente inútil en este tipo de reacción. Véase de forma particular el documento EP 0918055 que describe que reemplazando etilenglicoldimetiléter con acetato de etilo en la reacción entre EPOC y bencil-MFA, prácticamente no tiene lugar reacción alguna.
En el procedimiento objeto de la presente invención se usa un exceso de MFA sobre EPOC o sus enantiómeros. Preferiblemente el exceso molar es de 1,5:1 a 2,5:1, lo más preferiblemente de 1:8,1 a 2:2,1. Es aún más preferida la relación molar MFA:EPOC de 2:1.
La reacción entre EPOC o sus enantiómeros y MFA se lleva a cabo con calentamiento.
La temperatura de reacción es preferiblemente de 50ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Más preferiblemente la reacción se lleva a cabo a reflujo (aproximadamente 78ºC).
Por lo general la reacción lleva algunas horas hasta completarse en función de la temperatura de reacción.
El procedimiento objeto de la presente invención se usa preferiblemente para la preparación de carvedilol, lo más preferiblemente ara la preparación de carvedilol forma II.
El carvedilol bruto o enantiómeros de carvedilol brutos se separan de la mezcla de reacción enfriando de 0ºC a-5ºC tras filtración del carbón activo dado el caso añadido a la mezcla de reacción.
El carvedilol bruto húmedo resultante o enantiómero de carvedilol se purifica luego mediante cristalización en acetato de etilo de acuerdo con procedimientos conocidos.
El carvedilol y sus enantiómeros se obtienen con grandes rendimientos y alta pureza.
El carvedilol y enantiómeros de carvedilol obtenidos con el procedimiento objeto de la presente invención son particularmente adecuados para uso farmacéutico.
Por lo tanto, son un objeto adicional de la presente invención composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de carvedilol o un enantiómero del mismo preparado de acuerdo con el procedimiento de la presente invención en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Composiciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con la presente invención son comprimidos, son aún más preferidos comprimidos que contienen carvedilol.
Composiciones farmacéuticas particularmente preferidas son comprimidos que contienen carvedilol forma II.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen vehículo farmacéuticamente aceptable convencional y se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento convencional.
Una realización práctica...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de carvedilol o sus enantiómeros mediante reacción de 4-(2,3-epoxipropoxi)carbazol o sus enantiómeros con un exceso de 2-(2-metoxifenoxi)etilamina, caracterizado por el hecho de que el disolvente de reacción es un éster de ácido acético.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el disolvente de reacción es acetato de etilo.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa 2-(2-metoxifenoxi)etilamina en exceso molar de 1,5:1 a 2,5:1.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el exceso molar es de 1,8:1 a 2,2:1.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el exceso molar es 2:1.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de carvedilol forma II, caracterizado por un punto de fusión de 114-115ºC.
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