Monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV)

Procedimiento de preparación de carboxamidas 2-aminotiazol-5-aromáticas como inhibidores de quinasa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a intermedios y formas cristalinas de carboxamidas 2-aminotiazol-5-aromáticas que son útiles como inhibidores de quinasas, tales como inhibidores de la proteína tirosina quinasa y la quinasa p38.

Antecedentes de la invención

Las amidas aminotiazol-aromáticas de fórmula I

en la que Ar es arilo o heteroarilo, L es un conector alquileno opcional y R₂, R₃, R₄ y R₅, son como se definen en la presente memoria descriptiva, son útiles como inhibidores de quinasas; en particular, inhibidores de la proteína tirosina quinasa y la quinasa p38. Se espera que sean útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la proteína tirosina quinasa tales como trastornos inmunológicos u oncológicos [véase la patente de Estados Unidos Nº 6.596.746 (la patente 746), cedida al presente cesionario e incorporada en el presente documento por referencia] y afecciones asociadas con la quinasa p38 tales como afecciones inflamatorias e inmunes, como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/773,790, presentada el 6 de febrero de 2004, que reivindica la prioridad de la solicitud Provisional de Estados Unidos con Nº de Serie 60/445.410, presentada el 6 de febrero de 2003 (en lo sucesivo la solicitud '410), ambas también cedidas al presente cesionario e incorporadas en el presente documento por referencia.

El compuesto de fórmula (IV), 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, es un inhibidor de SRC/ABL y es útil en el tratamiento de enfermedades oncológicas.

Otros planteamientos para preparar 2-aminotiazol-5-carboxamidas se describen en la patente '746 y en la solicitud '410. La patente '746 describe un procedimiento que implica el tratamiento de clorotiazol con n-BuLi seguido de reacción con fenil isocianatos para dar clorotiazol-benzamidas, que se elaboran adicionalmente para dar productos finales de aminotiazol-benzamida después de la protección, sustitución cloro-con-amino y desprotección, por ejemplo,

La solicitud '410 describe un procedimiento multi-etapa que implica, en primer lugar, convertir ésteres metílicos o etílicos del ácido aminotiazol carboxílico no sustituidos con N en ésteres del ácido bromotiazol carboxílico por diazotización con nitrito de terc-butilo y tratamiento posterior con CuBr₂, por ejemplo,

después, hidrolizar los ésteres de bromotiazol resultantes para dar los ácidos carboxílicos correspondientes y convertir los ácidos en los cloruros de acilo correspondientes, por ejemplo,

después, finalmente, acoplar los cloruros de acilo con anilinas para producir intermedios de bromotiazol-benzamida que se elaboran adicionalmente para dar productos finales de aminotiazol-benzamida, por ejemplo,

Otros planteamientos para preparar 2-aminotiazol-5-carboxamidas incluyen acoplar ácidos 2-aminotiazol-5-carboxilicos con aminas usando diversas condiciones de acoplamiento tales como DCC [Roberts y col., J. Med. Chem. (1972), 15, en la pág. 1310] y DPPA [Marsham et al., J. Med. Chem. (1991), 34, en la pág. 1594)].

Los procedimientos anteriores presentan desventajas con respecto a la producción de subproductos, el uso de reactivos de acoplamiento caros, rendimientos inferiores a los deseables y la necesidad de múltiples etapas de reacción para conseguir los compuestos de 2-aminotiazol-5-carboxamida.

Se ha informado que la reacción de N,N-dimetil-N'-(aminotiocarbonil)-formamidinas con a-halocetonas y ésteres da 5-carbonil-2-aminotiazoles. Véanse Lin, Y. y col., J. Heterocicl. Chem. (1979), 16, en la pág. 1377; Hartmann, H. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. (2000), 1, en la pág. 4316; Noack, A. y col.; Tetrahedron (2002), 58, en la pág. 2137; Noack, A.; y col., Angew. Chem. (2001), 113, en la pág. 3097; y Kantlehner, W. y col., J. Prakt. Chem.IChem.-Ztg. (1996), 338, en la pág. 403. También se ha analizado la reacción de ß-etoxi acrilatos y tioureas para preparar 2-aminotiazol-5-carboxilatos. Véase, Zhao, R., y col., Tetrahedron Lett. (2001), 42, en la pág. 2101. Sin embargo, se sabe que la bromación electrofílica de acrilanilida y crotonanilida experimenta tanto bromación aromática como adición con los dobles enlaces carbono-carbono a, ß-insaturados. Véanse Autenrieth, Chem. Ber. (1905), 38, en la pág. 2550; Eremeev y col., Chem. Heterocicl. Compd. Engl. Transl. (1984), 20, en la pág. 1102.

Se desean procedimientos nuevos y eficaces para preparar 2-aminotiazol-5-carboxamidas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a formas cristalinas del compuesto de fórmula (IV).

Breve descripción de los dibujos

La invención se ilustra con respecto a los dibujos adjuntos que se describen a continuación.

La Figura 1 muestra un patrón de pXRD simulado (inferior) (calculado a partir de coordinados atómicos generados a temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior) para el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV).

La Figura 2 muestra una DSC y un TGA de la forma cristalina monohidrato del compuesto de Fórmula (IV).

La Figura 3 muestra un patrón de pXRD simulado (inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior) para el solvato de butanol cristalino del compuesto de fórmula (IV).

La Figura 4 muestra un patrón de pXRD simulado (inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a -40ºC) y un patrón de pXRD experimental (superior) para un solvato de etanol cristalino del compuesto de fórmula (IV).

La Figura 5 muestra un patrón de pXRD simulado (inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior) para forma cristalina pura (N-6) del compuesto de fórmula (IV).

La Figura 6 muestra un patrón de pXRD simulado (inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior) para una forma cristalina pura (T1H1-7) del compuesto de fórmula (IV).

Descripción detallada de la invención

Abreviaturas

Por facilidad de referencia, en el presente documento pueden usarse las siguientes abreviaturas:

1. Monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV)

2. El compuesto de la reivindicación 1, que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos x (CuKa X = 1,5418 Å a una temperatura de aproximadamente 23ºC) que comprende cuatro o más valores 2q seleccionados del grupo constituido por: 18 pm 0,2, 18,4 pm 0,2, 19,2 pm 0,2, 19,6 pm 0,2, 21,2 pm 0,2, 24,5 pm 0,2, 25,9 pm 0,2 y 28,0 pm 0,2.

3. El compuesto de la reivindicación 2, que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos x de acuerdo con el mostrado en la Figura 1.

4. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por parámetros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:

Dimensiones de celda:

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que existe una molécula de agua por molécula de fórmula (IV).

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer.

8. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de trastornos oncológicos, donde los trastornos se seleccionan de leucemia mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer pulmonar microcítico (SCLC), cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), cáncer de ovario, melanoma, mastocitosis, tumores de células germinales, leucemia mielógena aguda (AML), sarcomas pediátricos, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pancreático y cáncer de prós- tata.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en terapia.

10. Solvato de butanol cristalino del compuesto de fórmula (IV).

11. El compuesto de la reivindicación 10, caracterizado por parámetros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:

Dimensiones de celda:

12. Un procedimiento para preparar el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV)

que comprende calentar y disolver el compuesto de fórmula (IV) en una mezcla de etanol/agua y cristalizar el monohidrato a partir de la mezcla de etanol/agua a medida que se enfría.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el solvato de butanol del compuesto de fórmula (IV) se disuelve en la mezcla de etanol/agua.