PEPTIDOS Y ACIDOS NUCLEICOS DE LA FAMILIA DE CATELICIDINA, DERIVADOS DE PEZ, Y USOS DE LOS MISMOS.

Polipéptido aislado que tiene actividad antimicrobiana, que comprende la secuencia de aminoácidos RPG-G/V- GS-X-I/P-G (SEC ID NO: 19)

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0300322GB.

Solicitante: THE UNIVERSITY COURT OF THE UNIVERSITY OF ABERDEEN.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: REGENT WALK,ABERDEEN, ABERDEENSHIRE AB24 3.

Inventor/es: SECOMBES,CHRISTOPHER JOHN,UNIVERSITY OF ABERDEEN, PLEGUEZUELOS,OLGA,ORAL BIOLOGY.

Fecha de Publicación: 29 de Marzo de 2010.

Fecha Concesión Europea: 18 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07K14/46A

Clasificación PCT:

A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
C07K14/46 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de vertebrados.
C12N15/10 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Procedimientos para el aislamiento, la preparación o la purificación de ADN o ARN (preparación química de ADN o ARN C07H 21/00; preparación de polinucleótidos no estructurales a partir de microorganismos o con la ayuda de enzimas C12P 19/34).

Fragmento de la descripción:

Péptidos y ácidos nucleicos de la familia de catelicidina, derivados de pez, y usos de los mismos. La presente invención se refiere a moléculas que tiene actividad antimicrobiana e inmunoestimuladora, y en particular, a péptidos antimicrobianos e inmunoestimuladores de la familia de las catelicidinas. Los vertebrados han desarrollado una amplia gama de mecanismos para contrarrestar las infecciones por microbios. Entre éstos se incluyen la generación de moléculas inorgánicas microbicidas, tales como especies de oxígeno activo, mediante células fagocíticas especialistas, así como sistemas defensivos mediados por enzimas o células más sofisticados. Se conoce que los mamíferos producen un conjunto de péptidos antimicrobianos que ejercen principalmente sus efectos a través de la interacción la membrana celular microbiana. Una de estas familias es la familia de las catelicidinas. Las catelicidinas se sintetizan como prepropéptidos en células mieloides, se procesan mediante la eliminación del péptido señal y se almacenan como propéptidos en los gránulos citoplasmáticos de los leucocitos neutrófílos. El propéptido contiene el dominio de Caterina bien conservado, característico de la familia, y no es por sí mismo microbicida. La razón del alto grado de conservación no está clara, pero la prosecuencia puede tener un papel en dirigir el propéptido a los gránulos o asegurar la maduración proteolítica adecuada. La actividad antimicrobiana reside en el péptido maduro, el cual se libera por división del propéptido mediante elastasa. La división con elastasa tiene lugar predominantemente en el extremo C-terminal de los residuos de valina y ocasionalmente, después de residuos de alanina. La familia de catelicidinas se divide en cinco grupos diferentes según la estructura del péptido maduro antimicrobiano, las secuencias del cual son altamente variables. La familia incluye péptidos con dos enlaces disulfuro (protegrinas), péptidos con un enlace disulfuro (dodecapéptido cíclico), péptidos ricos en residuos de prolina y arginina con módulos cortos dispuestos en repeticiones en tándem (bactenecinas, PR-39, profeninas); péptidos ricos en residuos de triptófano (indolicidina, PMAP-23), y péptidos con una estructura helicoidal (PMAP-36 y -37, CAP18, FALL-39) (Zanetti et al., 1995). Entre las bactenecinas bovinas se incluyen tres repeticiones en tándem de un tetradecámero caracterizado por varios tripletes Pro-Arg-Pro espaciados por aminoácidos hidrofóbicos individuales (Frank et al., 1990). Las profeninas de cerdo contienen tres repeticiones perfectas de un decámero FPPPNFPGPR (Harwig et al., 1995). El mecanismo de acción de estos péptidos varía desde permear rápidamente la membrana bacteriana hasta la inhibición de la síntesis macromolecular en bacterias gram negativas. Además de la actividad microbiana, algunos péptidos son capaces de neutralizar los efectos de LPS, inducir la reparación de heridas e inhibir la degradación de tejidos como parte de la protección del huésped. Un análogo de la protegrina-1 se encuentra en las pruebas clínicas para el tratamiento de la mucositis oral polimicrobiana (Chen et al. Biopolymers (Peptide Science) 55: 88-98 (2000)). Los presentes inventores han clonado ahora un ADNc de trucha arco iris que contiene un marco de lectura abierto que se cree que codifica el primer ejemplo de una catelicidina que no es de mamífero. Esto se consiguió de manera inesperada cuando se investigaba la presencia de genes relacionados con IL-1ß en trucha arco iris. Tal como se ha descrito anteriormente, las catelicidinas se sintetizan habitualmente in vivo como prepropéptidos, que tienen un péptido señal, una parte de propéptido y una parte de péptido maduro. La catelicidina particular descrita en los ejemplos cumple con esta estructura general mostrada en la figura 10; las secuencias de ADNc y la secuencia de aminoácidos predicha se muestran en la figura 8 y mediante las SEC ID Nos 1 y 2, y 20 y 21. Aunque el clon de ADNc obtenido era incomplete, los primeros 20 aminoácidos de la secuencia de polipéptido predicha tenían las características de un péptido señal, sugiriendo que el marco de lectura abierto estaba ampliamente completo, con muy poco por clonar. La secuencia del ORF de longitud completa mostrada en la SEC ID No. 20 (de los nucleótidos 5 a 655) confirma esto, el ORF de longitud completa que codifica sólo dos aminoácidos más que el mostrado en la figura 8. La secuenciación del ORF de longitud completa reveló la presencia de cuatro polimorfismos de nucleótidos individuales, tres de los cuales se prevé que den lugar a una variación del aminoácidos codificado. Cuando una secuencia mostrada en la presente invención incluye uno o más polimorfismos, todas las permutaciones individuales en las secuencias que surgen de estos polimorfismos se consideran que están descritas y forman parte de la presente invención. En este documento, los nucleótidos o residuos de aminoácidos se numeran como en la figura 8, SEC ID No. 1 y SEC ID No. 2, excepto si se indica lo contrario. 2 ES 2 335 485 T3 Aunque aún deben confirmarse los sitios de división proteolítica, se cree que los aminoácidos 21 a 148 de la SEC ID No. 2 constituyen la región propéptido, y los aminoácidos 149 a 214 el péptido antimicrobiano maduro. La región propéptido propéptido (SEC ID Nos: 3 y 4, 22 y 23) contiene dos secuencias firma de catelina - residuos 28 a 44 (SEC ID Nos. 5 y 6) y 75 a 97 (SEC ID Nos. 7 y 8). Un polimorfismo en la región de propéptido proporciona una secuencia alternativa para firma de catelina de residuos 28 a 44, mostrados como las SEC ID Nos. 24 y 25. Se prevé además que la región propéptido contiene dos enlaces disulfuro internos, entre los residuos de cisteína 82 y 93 y 104 y 128 de SEC ID No. 2. La región propéptido no tiene más de un 29% de similitud a nivel de aminoácidos con cualquier secuencia publicada de catelicidina de mamífero. La región del péptido antimicrobiano de 66 aminoácidos (SEC ID No. 9 y 10, 26 y 27) tiene similitudes con dos grupos de catelicidinas de mamífero. Se prevé que tiene un puente disulfuro interno entre los residuos 151 y 157 de la SEC ID No. 2, característico del grupo dodecapéptido, y también contiene cuatro repeticiones en tándem de una secuencia consenso nonamérica RPG-G/V-GS-X-I/P-G, similar a las repeticiones halladas en el grupo de profenina. Como resultado, los presentes inventores han clasificado este polipéptido en el grupo de profenina y lo designan como bactenecina de trucha. De este modo en un aspecto de la presente invención se proporciona un polipéptido aislado que tiene actividad antimicrobiana, tal como se describe en la reivindicación 1. La catelicidina de la presente invención puede comprender toda o parte de la secuencia de aminoácidos de SEC ID No. 2 ó 21. Puede ser codificada por un ácido nucleico que comprende toda o parte de los nucleótidos 1 a 647 de la SEC ID No. 1, toda o parte de la SEC ID No. 20 o toda o parte de las SEC ID No. 3 ó 22 ó 9 ó 26, o mediante un mutante, variante, derivado, alelo, homólogo, ortólogo o parálogo de las mismas. La secuencia de polipéptidos codificada, o una parte de la misma, puede mostrar más de un 40% de homología con las SEC ID No.s 2, 21, 4, 23, 10 ó 27, o superior a aproximadamente un 50% de homología, superior a aproximadamente un 60% de homología, superior a aproximadamente un 70% de homología, superior a aproximadamente un 80% de homología, superior a aproximadamente un 90% de homología o superior a aproximadamente un 95% de homología con cualquiera de estas secuencias. El término homología se utiliza a lo largo de esta memoria para referirse a la identidad en porcentaje ente dos secuencias. La identidad en porcentaje se puede calcular utilizando un programa, tal como BLAST o BestFit del paquete informático Genetics Computer Group (GCG) Version 10 disponible en la Universidad de Wisconsin, utilizando parámetros por defecto. Se entenderá que las subregiones de la catelicidina puede tener una utilidad independiente. Estas subregiones pueden ser dominios individuales, subdominios o péptidos derivados de, por ejemplo, la molécula completa, la región de propéptido o el péptido maduro. De este modo, la presente invención proporciona además un polipéptido aislado, que comprende una parte que tiene actividad antimicrobiana, de una catelicidina de mamífero, por ejemplo, de una catelicidina de pez, tal como se describe en las reivindicaciones. Antimicrobiano en este contexto significa la capacidad de retrasar el crecimiento, o la muerte, de uno o más microbios eucariotas o procariotas, por ejemplo, un hongo, tal como una levadura o una bacteria. Los ensayos para determinar la actividad antimicrobiana se pueden basar en los descritos previamente, por ejemplo, en PCT/US00/22781, US-B-6,172,185, EP-A-665 239,...

Reivindicaciones:

1. Polipéptido aislado que tiene actividad antimicrobiana, que comprende la secuencia de aminoácidos RPG-G/V- GS-X-I/P-G (SEC ID NO: 19). 2. Polipéptido según la reivindicación 1, que comprende de dos a cuatro repeticiones de la secuencia de aminoácidos RPG-G/V-GS-X-I/PG (SEC ID NO: 19). 3. Polipéptido según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que una o más de dichas repeticiones tiene la secuencia de aminoácidos de las SEC ID NOs: 12, 14, 16 ó 18. 4. Polipéptido según la reivindicación 3, que comprende cada una de las SEC ID NOs: 12, 14, 16 y 18. 5. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además una pareja de residuos de cisteína capaces de formar un puente disulfuro interno. 6. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene actividad antifúngica o antibacteriana. 7. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende una secuencia de aminoácidos tal como se indica en la SEC ID NO: 10 ó 27, o una secuencia que tiene más de un 40% de identidad, preferiblemente más de un 50% de identidad con la misma. 8. Polipéptido que comprende una parte que tiene actividad antimicrobiana tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y una parte de propéptido divisible de la parte que tiene actividad antimicrobiana mediante una proteasa. 9. Polipéptido según la reivindicación 8, en el que la parte de propéptido comprende por lo menos una secuencia firma de catelina. 10. Polipéptido según la reivindicación 9, en el que la secuencia firma de catelina comprende la SEC ID NO: 6, 8 ó 25. 11. Polipéptido según la reivindicación 10, en el que la parte de propéptido comprende dos de las SEC ID NOs: 6, 8 y 25. 12. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que la parte de propéptido comprende por lo menos una pareja de residuos de cisteína capaces de formar un puente disulfuro interno. 13. Polipéptido según la reivindicación 12, en el que la parte de propéptido comprende por lo menos dos parejas de residuos de cisteína capaces de formar un puente disulfuro interno. 14. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que la proteasa es elastasa. 15. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el que la parte de propéptido comprende una secuencia de aminoácidos indicada en las SEC ID NO: 4 ó 23, o una secuencia que tiene más de un 30%, preferiblemente más de un 40% de identidad con la misma. 16. Polipéptido según la reivindicación 15, que comprende una secuencia de aminoácidos indicada en las SEC ID NO: 2 ó 21, o una secuencia que tiene más de un 40% de identidad, preferiblemente más de un 50% de identidad con la misma. 17. Anticuerpo específico para el polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 18. Ácido nucleico aislado que codifica el polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 19. Ácido nucleico aislado que codifica el polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende una secuencia de ácidos nucleicos indicada en las SEC ID No. 9 ó 26, o una secuencia tiene más de un 40% de identidad con la misma. 20. Ácido nucleico aislado que codifica el polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, que comprende una secuencia de ácidos nucleicos indicada en las SEC ID NO: 3 ó 22, o una secuencia de ácidos nucleicos indicada en las SEC ID No. 9 ó 26 o una secuencia que tiene más de un 40% de identidad con la misma. 21. Ácido nucleico según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que comprende además una secuencia que codifica un péptido señal funcional. 22 ES 2 335 485 T3 22. Vector de expresión que comprende un ácido nucleico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21. 23. Célula huésped que comprende un vector de expresión según la reivindicación 22. 24. Método para aislar un ácido nucleico que codifica un polipéptido de catelicidina o una parte del mismo, empleando dicho método un cebador o sonda de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos indicada en las SEC ID NO: 11, 13, 15 ó 17, o que codifica la secuencia de aminoácidos RPG-G/V-GS-X-I/P-G (SEC ID NO: 19), o el complemento de las mismas, o una secuencia equivalente por degeneración a las mismas. 25. Método para aislar un ácido nucleico que codifica un polipéptido de catelicidina o una parte del mismo, empleando dicho método un cebador o sonda de ácido nucleico que comprende las secuencias de SEC ID NO: 3, 5, 7, 9, 22, 24 ó 26, ó el complemento de las mismas, o una secuencia equivalente por degeneración a las mismas. 26. Método según la reivindicación 24 o la reivindicación 25, que comprende las etapas de: (a) proporcionar una preparación de ácido nucleico de un organismo diana; (b) proporcionar dicho cebador o sonda de ácido nucleico; y (c) poner en contacto dicha preparación de ácido nucleico con dicho cebador o sonda. 27. Método según la reivindicación 26, que comprende además la etapa de: (d) identificar el ácido nucleico en dicha preparación que se hibrida con dicho cebador o sonda. 28. según la reivindicación 24 o la reivindicación 25, que comprende las etapas de: (a) proporcionar una preparación de ácido nucleico de un organismo diana; (b) proporcionar una pareja de cebadores de ácido nucleico, siendo por lo menos uno de dichos cebadores un cebador o sonda de ácido nucleico tal como se define en la reivindicación 24 o la reivindicación 25; (c) poner en contacto dicha preparación de ácidos nucleicos con dichos cebadores en condiciones para realizar una PCR, y (d) realizar la PCR y determinar la presencia o ausencia de ácido nucleico amplificado. 29. Método según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en el que el organismo diana es un pez. 30. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o un ácido nucleico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, para su uso en un método de tratamiento médico. 31. Polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o un ácido nucleico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, para su uso en un método de tratamiento de una patología causada por un microbio, un método de tratamiento de la inflamación, o un método de estimulación de la curación de heridas. 32. Uso del polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o un ácido nucleico según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una patología causada por un microbio, para el tratamiento de la inflamación, o para estimular la curación de heridas 33. Uso según la reivindicación 32, en el que el medicamento se formula para la adición a agua que contiene peces. 23 ES 2 335 485 T3 24 ES 2 335 485 T3 ES 2 335 485 T3 26 ES 2 335 485 T3 27 ES 2 335 485 T3 28 ES 2 335 485 T3 29 ES 2 335 485 T3 ES 2 335 485 T3 31 ES 2 335 485 T3 32 ES 2 335 485 T3 LISTA DE SECUENCIAS <110> The University Court of the University of Aberdeen <120> Péptidos, ácidos nucleicos y usos de los mismos <130> GRF/BP6117865 <150> GB 0214660.3 <151> 2002-06-25 <150> GB 0201744.0 <151> 2002-01-25 <160> 29 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 833 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 1 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss 1 <400> 2 <210> 3 <211> 384 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss ES 2 335 485 T3 2 <400> 3 <210> 4 <211> 128 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <400> 4 <210> 5 <211> 51 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 5 ES 2 335 485 T3 tatgaagaca tcatcttagt tgctttgcct cagctgcttc ctggggaaga g 51 3 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <400> 6 <210> 7 <211> 69 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 7 <210> 8 <211> 23 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <400> 8 <210> 9 <211> 198 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 9 <210> 10 <211> 66 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss ES 2 335 485 T3 4 <400> 10 <210> 11 <211> 27 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 11 ES 2 335 485 T3 cgtcctgggg ttggctccat aattggt 27 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <400> 12 <210> 13 <211> 27 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 13 cgtcctgggg gtggctcctt aattggt 27 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <400> 14 <210> 15 <211> 27 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 15 ES 2 335 485 T3 cgtcctgggg gtggctccgt aattggt 27 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <400> 16 <210>17 <211>27 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 17 cgtcctgggg gtggctctcc tcctggg 27 <210> 18 <211>9 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <400> 18 <210>19 <211> 9 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa es Gly o Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa es cualquier aminoácido 6 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8).. (8) <223> Xaa es Ile o Pro <400> 19 <210> 20 <211> 856 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 20 <210> 21 <211> 216 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa es Leu o Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (103)..(103) <223> Xaa es Leu o Arg ES 2 335 485 T3 7 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (156)..(156) <223> Xaa es Gly o Asp <400> 21 ES 2 335 485 T3 8 <210> 22 <211> 451 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 22 <210> 23 <211> 150 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35).. (35) <223> Xaa es Leu o Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (103)..(103) <223> Xaa es Leu o Arg <400> 23 ES 2 335 485 T3 9 <210> 24 <211> 51 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 24 ES 2 335 485 T3 tatgaagaca tcatctcagt tgctttgcct cagctgcttc ctggggaaga g 51 <210> 25 <211> 17 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <400> 25 <210> 26 <211> 198 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 26 <210> 27 <211> 66 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa es Gly o Asp <400> 27 <210> 28 <211> 1813 <212> ADN <213> Oncorhynchus mykiss <400> 28 ES 2 335 485 T3 11 <210> 29 <211> 216 <212> PRT <213> Oncorhynchus mykiss <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa es Leu o Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (103)..(103) <223> Xaa es Leu o Arg ES 2 335 485 T3 12 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (156)..(156) <223> Xaa es Gly o Asp <400> 29 ES 2 335 485 T3 13

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Biomarcador de enfermedad autoinmunitaria, del 15 de Julio de 2020, de Tzartos, Socrates: Un método de diagnóstico o pronóstico de una enfermedad autoinmunitaria asociada con la formación de lesiones desmielinizadas del sistema nervioso central (SNC) […]

Compuestos de TAFA4 y usos de los mismos para tratar el dolor, del 1 de Julio de 2020, de CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (C.N.R.S.): Una proteína TAFA4 aislada o un agonista de la misma, para uso como ingrediente activo para prevenir o tratar el dolor en un sujeto, en donde […]