NUEVOS PEPTIDOS.

El uso de un compuesto de tipo péptido,

(a) en el que el segundo o tercer resto aminoacídico del extremo amino es un aminoácido modificado seleccionado de serina,

treonina, tirosina y oxiprolina, en el que un ácido graso que contiene de 2 a 35 átomos de carbono está unido al grupo hidroxi de la cadena lateral vía un enlace éster,

(b) que comprende una secuencia aminoacídica indicada en SEQ ID Nº: 31, en la que el segundo o tercer aminoácido del extremo amino se ha reemplazado por dicho aminoácido modificado, y

(c) que tiene una actividad de aumentar la concentración de ion calcio intracelular como resultado de la unión a un receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento,

o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente farmacéutico estimulador del apetito

Nuevos péptidos.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de un nuevo péptido que tiene la acción de aumentar la concentración de calcio intracelular como se define en las reivindicaciones.

Técnica antecedente

La hormona del crecimiento (abreviada en lo sucesivo como GH) es una hormona proteica sintetizada en la adenohipófisis y promueve indirectamente el crecimiento del hueso y la diferenciación de adipocitos y condrocitos, y su secreción se promueve por la hormona de liberación de la hormona del crecimiento (GHRH) y se inhibe por la somatostatina [E J. Kendrew, et al., Eds., The Enciclopedia of Molecular Biology (Blackwell Science Ltd., London, 1994), p. 462]. La GH no solo tiene una acción promotora del crecimiento, sino que también tiene acciones tales como la promoción de la síntesis de proteínas en diversos tejidos, la estimulación de la transferencia de grasas depositadas y la elevación del contenido de glucógeno en músculos, y una reducción en la secreción de GH induce el enanismo, mientras que un exceso de la secreción de dicha hormona induce el gigantismo o la acromegalia [Iwanami's Dictionary of Biology, cuarta edición, editado por Ryuichi Yasugi, et al. (Iwanami Syoten, Tokyo, 1997), p. 757].

Desde que se ha producido la GH humana por ingeniería genética, la GH se usa no sólo para el tratamiento del enanismo [J. O, Jorgensen, Endocr. Rev. 12, 189 (1991)], sino también para el tratamiento de otras enfermedades, y se han descubierto diversos efectos [J. O. Jorgensen, et al., Horm. Res. 42, 235 (1994)]. Por ejemplo, estos efectos incluyen la activación de la reconstitución de osteoblastos y de hueso en individuos normales [K. Brixen, et al., Miner. Res. 5, 609 (1990)], el aumento de la fuerza muscular y la cantidad muscular en adultos con deficiencia en GH [R. C. Cuneo, et al., J. Appl. Physiol. 70, 688 (1991)], la mejora de la motilidad en adultos con deficiencia en GH [R. C. Cuneo, et al., J. Appl. Physiol. 70, 695 (1991)], la curación de quemaduras graves en niños [D. N. Herndon, et al., Ann. Surg. 212, 424 (1990)], su uso combinado con gonadotropinas en la inducción de la ovulación [R. Homburg, et al., Clin. Endocrinol. (Oxf). 32, 781 (1990)], la prevención del trastorno metabólico por administración de prednisona [F. F. Horber y M, W. Haymond, J. Clin. Invest. 86, 265 (1990)], la promoción de la "educación" de las células T en trastornos inmunes graves [W. J. Murphy, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 89, 4481 (1992)] y el efecto de la inhibición de la reducción del peso corporal de individuos de edad avanzada y el efecto de aumento de tejidos adiposos y de prevención de la atrofia dérmica [D. Rudman, et al, N. Engl. J. Med. 323, 1 (1990)].

La administración de GH recombinante es eficaz para promover el crecimiento en niños y para la normalización de defectos en el metabolismo y funciones que acompañan a la deficiencia de GH en adultos, pero existen problemas asociados con que la GH tiene efectos secundarios que restringen la dosis, no puede administrarse por vía oral y es cara [B. A. Lefker, et al., en Growth Hormone Secretagogues in Clinical Practice, B. B. Bercu y R. F. Walker, Eds. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1998), páginas 107-108]. Muchos pacientes adultos sufren efectos secundarios tales como artralgia y síndrome del túnel del carpo, que se considera atribuible a una acumulación de exceso de sodio y humor, de forma que la administración de GH no puede continuarse [E. Corpas, et al., Endocr. Rev. 14, 20 (1993)]. Estos efectos secundarios se correlacionan con un modelo no fisiológico de secreción de hormona por la administración de GH, y en la administración de GH, no puede imitarse la pulsatilidad de la secreción normal de GH [B. A. Lefker, et al., en Growth Hormone Secretagogues in Clinical Practice, B. B. Bercu y R. F. Walker, Eds. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1998), páginas 107-108].

La pulsatilidad de la secreción de GH in vivo se establece básicamente por interacción entre dos factores reguladores derivados del hipotálamo; es decir, la GHRH y la somatostatina actúan sobre la glándula pituitaria regulando la secreción de GH [G. S. Tannenbaum y N. Ling, Endocrinology 115, 1952 (1984), R. G. Clark e I. C. Robinson, Endocrinology 122, 2675 (1988)]. El patrón normal de secreción de GH difiere durante el día y la noche, y durante la noche, se libera una mayor cantidad de GH con más frecuencia. La amplitud del pulso de liberación de GH se regula adicionalmente por retroalimentación por diversas hormonas esteroideas, neurotransmisores, GH y factores de crecimiento semejantes a insulina, por el estado nutricional, por el sueño y la motilidad [G. S. Strobl y M. J. Thomas, Pharmacol. Rev. 46, 1 (1994)].

Para solucionar los efectos secundarios producidos por la administración de GH, se sintetizó un gran número de compuestos que tenían una acción inductora de la secreción de GH, y como secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS), se estudiaron extensivamente su correlación estructura-actividad, su farmacología y sus aplicaciones clínicas. En primer lugar, se sintetizaron péptidos tales como GHRP-6 (hexapéptido de liberación de la hormona del crecimiento) y se desarrollaron como agentes terapéuticos para tratar trastornos atribuibles a una deficiencia o reducción en GH [C. Y. Bowers, et al., Endocrinology 114, 1537-1545 (1984)]. Sin embargo, como estos compuestos peptídicos sólo pueden demostrar su efecto por medio de inyección intravenosa, se crearon compuestos no peptídicos que tenían bajo peso molecular que podían administrarse por vía oral [R. G. Smith, et al., Science 260, 1640-1643 (1993)], y algunos de ellos han avanzado a un ensayo clínico de fase II [A. A. Patchett, et al., Proc. Natl. Acad. Sci, U.S.A. 92, 7001-7005 (1995)].

La serie de transferencia de información desde la recepción de señal de un receptor a la expresión funcional se denomina transducción de señales, y el sistema de transducción de señales acoplado con la proteína G continúa en el siguiente mecanismo [Iwanami's Dictionary of Biology, cuarta edición, por Ryuichi Yasugi, et al., páginas 555-556 (Iwanami Syoten, Tokyo, 1997)]. Este sistema acoplado a la proteína G tiene un receptor con siete dominios transmembrana que se divide en un sistema de AMPc para producir AMPc como segundo mensajero y ácido inositol-1,4,5-trifosfórico (IP3) y fosfolípido de diacil glicerol (DG) inositol como sistema de transducción de información. El AMPc activa una quinasa dependiente de AMPc (quinasa A), para producir la fosforilación de restos de seria y treonina en la proteína funcional para modificar su actividad. Por otra parte, el IP3 se une al receptor de IP3 en el retículo endoplásmico para promover la liberación de iones de calcio, mientras que el DG activa la quinasa C para promover la acción de hormonas, etc.

El mecanismo de aumentar la concentración de ion calcio intracelular en el sistema de transducción de señales con IP3 o DG como segundo mensajero [J. Kendrew, et al., Eds., The Enciclopedia of Molecular Biology (Blackwell Science Ltd., London, 1994), p.136-137] es el siguiente: cuando un ligando se une al receptor, la fosfolipasa C se activa a través de la proteína G para convertir PIP2 en IP3. Por medio de IP3, los iones de calcio reunidos en el retículo endoplásmico (ER) como gránulos intracelulares se liberan en el citoplasma, aumentando de esta manera los niveles de iones de calcio en el citoplasma. Si en el citoplasma están presentes IP3 o iones de calcio, el calcio se incorpora de nuevo en el retículo endoplásmico reduciendo de esta manera los niveles de ion de calcio en el citoplasma. Es decir, la unión del ligando al receptor produce un aumento transitorio en los niveles de iones de calcio en el citoplasma.

Como GHS actúa sinérgicamente sobre la secreción de GH y el aumento de los niveles de AMPc intracelular por GHRH [K. Cheng, et al., Endocrinology 124, 2791-2798 (1989)] y la unión de GHRH al receptor induce la producción de AMPc como segundo mensajero mientras que GHS induce un aumento en la concentración de iones de calcio intracelular, se sugirió que el mecanismo de actuación de GHS es diferente del de GHRH [J. Herrington y B. Hille, Endocrinology 135, 1100-1108 (1994).], y se supuso que la GHS se unía a un receptor diferente del receptor de GHRH. Realmente se clonó un gen para un receptor al que se une GHS, y por los resultados...

1. El uso de un compuesto de tipo péptido,