Sistema de injerto óseo.

Un sistema de injerto óseo que comprende

un componente inorgánico sólido,

que es un material de injerto óseo; y

un hidrogel,

en el que el hidrogel contiene más de o igual a 2 ppm y menos de o igual a 2000 ppm de iones de silicio disueltos dentro del componente acuoso del hidrogel, calculadas como partes en peso de Si por millón del componente acuoso del hidrogel.

Sistema de injerto óseo Campo técnico

La presente invención se refiere a sistemas de injerto óseo, en particular a sistemas de injerto óseo que incluyen un componente de gel.

Antecedentes de la invención

Debido a una enfermedad o un traumatismo, los cirujanos necesitan sustituir tejido óseo. Pueden usar injertos óseos (autoinjertos o aloinjertos) o materiales sintéticos para sustituir al hueso durante la cirugía. Entre los tipos de materiales sintéticos usados para sustituir al hueso, los cirujanos usan metales (por ejemplo, implantes de cadera o de rodilla de acero inoxidable), polímeros (por ejemplo polietileno en copas acetabulares), cerámica (por ejemplo hidroxiapatita como injerto óseo macroporoso) o compuestos inorgánico-orgánico (por ejemplo compuestos de hidroxiapatita-ácido (poli)láctico para placas de fijación). Muchos de estos materiales sintéticos de sustitución ósea no son reabsorbióles en el cuerpo (dentro de un periodo apropiado para el periodo de consolidación) y no estimulan la formación de nuevo hueso alrededor o dentro del implante.

Los materiales que han generado particular interés incluyen sustitutos de injerto óseo de carbonato cálcico sintético (CaP). Los materiales de este tipo pueden suministrarse al sitio pretendido de regeneración ósea en forma de un sistema de suministro que comprende gránulos incorporados en un gel de polímero orgánico como portador, por ejemplo un hidrogel (por ejemplo hidrogel a base de carboximetilcelulosa, CMC).

Dichos sistemas de suministro están diseñados para mejorar la manipulación de gránulos de CaP, y para facilitar la colocación del injerto óseo en la zona de la intervención quirúrgica. El portador es reabsorbido o disuelto rápidamente en el cuerpo (normalmente en el plazo de 3 a 3 días) para exponer a los gránulos de CaP para interacción injerto-hueso.

El portador usado en estos sistemas de suministro se selecciona por sus características de manipulación, su seguridad y su capacidad para ser reabsorbido o disuelto rápidamente en el cuerpo. Normalmente, los polímeros en el portador seleccionado son polímeros naturales (por ejemplo colágeno o gelatina), o polímeros sintéticos aprobados tales como carboximetilcelulosa (CMC). El portador no desempeña un papel activo en la reparación ósea (por ejemplo, en el caso de carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o glicerol). El portador actúa como un coadyuvante de manipulación, portando los gránulos de CaP activos a la zona para regeneración ósea y a continuación disolviéndose o siendo reabsorbido.

Los portadores mencionados en el presente documento actúan como geles. En términos generales, la definición de un gel es una sustancia similar a gelatina que consta de, en peso, en su mayoría un líquido, pero que existe como un sólido, que no muestra fluidez en estado de equilibrio. En un gel, las cadenas poliméricas (la "fase sólida" del gel) existen en la "fase líquida" del gel e interactúan mediante reticulación química (por ejemplo, formación de enlaces covalentes) y/o interacciones físicas (por ejemplo, formación de puentes de hidrógeno o unión mediante fuerzas de Van der Waals) entre las cadenas poliméricas. Son estas interacciones entre las cadenas poliméricas las que contribuyen a la estructura y la viscoelasticidad del gel.

Un hidrogel es un tipo específico de gel en el que el agua constituye la fase líquida. Normalmente, la fase sólida (es decir, el polímero) se dispersa en agua en las condiciones apropiadas para que se forme el hidrogel específico. Por ejemplo, colágeno de tipo I soluble en ácido puede dispersarse (disolverse) en agua en condiciones ácidas de dilución (por ejemplo, ácido acético) y formará un gel al calentarse a 37 °C (con o sin neutralización previa de la solución con una base adecuada).

Dado que la formación de gel (gelificación) se produce solamente en condiciones particulares, una mezcla de los ingredientes del gel puede no estar realmente en forma de un gel. Dicha solución que no ha experimentado gelificación se denomina en el presente documento como una "solución de gel". Una solución de gel experimenta gelificación para formar un gel.

El silicio ha demostrado desempeñar un importante papel en la formación ósea y en el metabolismo óseo. Por lo tanto, se han realizado trabajos intentando formar materiales de injerto óseo que contienen silicio. La síntesis de un material de hidroxiapatita sustituida con silicio se describe en el documento WO 98/8773 y el documento correspondiente US 6.312.468. Aunque estos materiales han demostrado acelerar la velocidad de consolidación ósea en estudios en animales y en estudios clínicos en ser humano, estos materiales sustituidos con silicio siguen siendo muy insolubles.

Algunos biomateriales de CaP sintéticos incorporan iones de silicio como silicatos. Los ejemplos incluyen vidrios bioactivos, vitrocerámicas de apatita-wollastonita, hidroxiapatita sustituida con silicio y fosfato tricálcico sustituido con

silicio. Guth et al., Key Engineering Materials, Bioceramics, 26, 39-311, páginas 117-12 sugieren que un nivel bajo de silicio es liberado de hidroxiapatita sustituida con silicio al medio de cultivo tisular. Se notificó un máximo de aproximadamente ,5 pg/ml de silicio. Gough et al., Biomaterials, 24, 25, páginas 239-246 describen un vidrio bioactivo que contiene silicio espumado que se incubó durante 24 horas en medio de cultivo. Las células se cultivaron en el medio acondicionado resultante puro, o diluido a 1:1 ó 1:4 con el medio de cultivo. La liberación de silicio se notificó como 23 pg/ml en el eluato puro, 12 pg/ml cuando se diluía 1:1 en medio de cultivo y 47 pg/ml cuando se diluía 1:4 en medio de cultivo. Xynos et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2, 276, páginas 461- 465 describen un vidrio bioactivo Bioglass 45S5 que contiene el 45 % de SÍO2 p/p. Particulado de este vidrio al 1 % p/v, de 71-3 pm de diámetro, se incubó en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) durante 24 horas a 37 °C y el particulado restante se retiró por filtración. El medio se suplemento a continuación con suero fetal bovino al 1 %, 1-glutamina 2 mM, 5 U/ml de penicilina G, 5 pg/ml de estreptomicina B y ,3 pg/ml de anfotericina B a 37 °C, en humedad al aire al 95 % y CO2 al 5 %. El contenido elemental de calcio, silicio, fósforo y sodio en esta solución se determinó mediante análisis por plasma acoplado de forma inductiva. Xynos et al, describen un contenido de ,19 ppm +/- ,1 de Si en el DMEM de control, y 16,58 ppm +/- 1,78 en el DMEM acondicionado con Bioglass 45S5.

El documento PCT/GB29/2954 describe una hidroxiapatita de fosfato cálcico sustituida por silicato más soluble, que tiene una relación de Ca/P en el intervalo de 2,5 a 2,55 y una relación molar de Ca/(P + Si) menor de 1,66. Estas hidroxiapatitas sustituidas con silicio muestran un alto nivel de solubilidad en comparación con cerámica de hidroxiapatita o cerámica hidroxiapatita sustituida con silicio descrita anteriormente, y liberan niveles altos de silicio al empaparse en solución. Por ejemplo, aproximadamente 1-1 veces tanto silicio es liberado de las hidroxiapatitas sustituidas con silicato descritas en el documento PCT/GB29/2954 en comparación con hidroxiapatitas sustituidas con silicio descritas anteriormente.

El documento WO21/2915 describe un hidrogel compuesto que comprende una matriz de colágeno que está mineralizada con silicato y una fase de fosfato cálcico. El compuesto puede usarse como material sustituto óseo.

Divulgación de la invención

Para clarificación, la incorporación de silicio en un material es denominada por los expertos en la materia como sustitución con silicio o silicato. Estas expresiones se usan de forma intercambiable. Análogamente, "que contiene silicio", "que contiene silicato", "sustituido/a con silicio" y "sustituido/a con silicato" se usan de forma intercambiable. Donde se usa la expresión "ion de silicio", esto significa ion de silicato, incluyendo anión de 'ácido silícico', es decir, Si4 4', así como iones de silicato que pueden existir en solución tales como formas diméricas, triméricas u oligoméricas de anión de ácido silícico.

En un aspecto, la presente invención proporciona un sistema de injerto óseo que comprende un componente inorgánico sólido, que es un material de injerto óseo; y un hidrogel, en el que el hidrogel contiene más o igual de 2 ppm y menos que o igual de 2 ppm de iones de silicio disueltos en el componente acuoso del hidrogel, calculadas como partes en peso de Si por millón del componente acuoso del hidrogel.

En el presente documento, 'partes por millón' (ppm) de iones en el hidrogel se refiere a partes por millón con respecto al componente... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de injerto óseo que comprende

un componente inorgánico sólido, que es un material de injerto óseo; y un hidrogel,

en el que el hidrogel contiene más de o igual a 2 ppm y menos de o igual a 2 ppm de iones de silicio disueltos dentro del componente acuoso del hidrogel, calculadas como partes en peso de Si por millón del componente acuoso del hidrogel.

2. Un sistema de injerto óseo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el hidrogel contiene >5 ppm de iones de silicio.

3. Un sistema de injerto óseo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la relación en volumen del componente inorgánico sólido con respecto al hidrogel está entre 9:1 y 5:5.

4. Un sistema de injerto óseo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el componente inorgánico sólido está en forma de gránulos de un diámetro entre ,1 y 5 mm.

5. Un sistema de injerto óseo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el componente inorgánico sólido comprende hidroxiapatita o una hidroxiapatita que contiene silicio.

6. Un sistema de injerto óseo de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el componente inorgánico sólido comprende una hidroxiapatita que contiene silicio que tiene una relación Ca/P en el intervalo de 2,5 a 2,55 y una relación molar Ca/(P + Si) menor de 1,66, y en el que:

(i) si el componente inorgánico sólido comprende una hidroxiapatita que contiene silicio, el contenido de átomos de silicio está opcionalmente en el intervalo del 2,9 al 6 % en peso; y/o

(ii) el componente inorgánico sólido opcionalmente comprende un compuesto representado por la fórmula (I):

Caio-8(P4)6-x(Si4)x(OH)2-x (I)

en la que 1,1 x 2, o 1,6 x 2,, y

8 representa una deficiencia de Ca de modo que la relación molar Ca/(P + Si) tiene un valor menor de 1,667.

7. Un sistema de injerto óseo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el componente inorgánico sólido comprende un compuesto de la fórmula XO-Y2O-SÍO2 o XO-Y2O-SÍO2-P2O5, en la que cada X se selecciona independientemente entre el grupo constituido por Ca, Mg y Sr, y cada Y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por Na y K.

8. Un sistema de injerto óseo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el hidrogel comprende carboximetilcelulosa, colágeno o un copolímero de bloques de óxido de etileno/óxido de propileno.

9. Un sistema de injerto óseo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que

(i) el hidrogel contiene además iones de calcio; y/o

(ii) el hidrogel contiene además iones de fosfato; y/o

(iii) el hidrogel contiene además iones de uno o más de los elementos seleccionados entre estroncio, magnesio, potasio, cobre, cobalto, níquel, cinc, selenio, plata y flúor.

1. Un método de fabricación de un sistema de injerto óseo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende la etapa de mezclar una fuente de iones de silicio con un hidrogel para formar un hidrogel que contiene más de o igual a 2 ppm y menos de o igual a 2 ppm de iones de silicio, calculadas como partes en peso de Si por millón del componente acuoso del hidrogel, y que comprende además la etapa de mezclar un componente inorgánico sólido, que es un material de injerto óseo, con el hidrogel.

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fuente de iones de silicio se selecciona entre el grupo constituido por:

(i) silicatos sódicos;

(ii) silicato cálcicos;

(iii) compuestos de la fórmula X-Y2-Si2 o XO-Y2O-SÍO2-P2O5, en la que cada X se selecciona independientemente entre el grupo constituido por Ca, Mg y Sr, y cada Y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por Na y K; y

(iv) hidroxiapatitas.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, en el que

(i) la fuente de iones de silicio se selecciona entre Na4Si4, Na2SiC>3, Na2Si2C>5, Na2S¡37, formas hidratadas de estos silicatos sódicos, y composiciones amorfas de silicato sódico, en donde la fuente de iones de silicio es opcionalmente Na2SiC>3 o,

(ii) la fuente de iones de silicio se selecciona entre CaSi3 y composiciones de vidrio de silicato cálcico amorfas en el sistema de CaO-Si2 o,

(iii) la fuente de iones de silicio es una hidroxiapatita que contiene silicio que tiene una relación Ca/P en el intervalo de 2,5 a 2,55 y una relación molar Ca/(P + Si) menor de 1,66.

13. Un método de fabricación de un sistema de injerto óseo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las etapas de

(a) empapar o disolver un material adecuado de injerto óseo que contiene silicio en una solución acuosa para formar una solución que comprende más de o igual a 2 ppm y menos de o igual a 2 ppm de iones de silicio;

(b) mezclar la solución acuosa resultante con un polímero para formar una solución de gel;

(c) permitir que se produzca la gelificación de la solución de gel para formar un hidrogel; y

(d) mezclar un componente inorgánico sólido con el hidrogel resultante para constituir el sistema de injerto óseo;

o que comprende las etapas de

(a) empapar o disolver una fuente de iones de silicio adecuada en una solución acuosa para formar una solución que comprende más de o igual a 2 ppm y menos de o igual a 2 ppm de iones de silicio;

(b) mezclar la solución acuosa resultante con un polímero para formar una solución de gel;

(c) mezclar un componente inorgánico sólido con la solución de gel; y

(d) permitir que se produzca la gelificación de la solución de gel para formar el sistema de injerto óseo.

14. Un envase previo de injerto óseo que comprende

(i) un componente inorgánico sólido, que es un material de injerto óseo;

(ii) un hidrogel deshidratado; y

(iii) una solución acuosa que contiene más de o igual a 2 ppm y menos de o igual a 2 ppm de iones de silicio.

15. Un envase previo de injerto óseo que comprende

(i) un componente inorgánico sólido, que es un material de injerto óseo;

(ii) un hidrogel deshidratado que contiene una cantidad de iones de silicio; y

(iii) una solución acuosa;

en el que la cantidad de iones de silicio en el hidrogel deshidratado es tal que al mezclarlo con la solución acuosa, se forma un hidrogel que contiene más de o igual a 2 ppm y menos de o igual a 2 ppm de iones de silicio, calculadas como partes en peso de Si por millón del componente acuoso del hidrogel.