Compuesto de fórmula (A):

Nuevos derivados morfínicos.

Ámbito de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados morfínicos, composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización para el tratamiento del dolor y de las disfunciones sexuales.

Descripción del contexto de la invención

La morfina es actualmente el analgésico más utilizado en el tratamiento de los dolores de media y de gran intensidad. Este opioide se utiliza en aproximadamente el 80% de los casos de dolor agudo postoperatorio. A pesar de una gran eficacia, la utilización de la morfina se acompaña de numerosos efectos secundarios indeseables, características de los opioides, tales como la depresión respiratoria, las náuseas, los vómitos, la inhibición del tránsito intestinal, la dependencia y la tolerancia (Minoru Nariata & coll., 2001, Pharmacol y Ther, 89 1-15).

Se distinguen tres clases principales de receptores a los opioides: Mu (µ), Kappa (?) y Delta (d) que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a las proteínas G. Los análisis de Western Blot, FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) y BRET (Bioluminiscence Resonance Energy Transfert) pusieron en evidencia monómeros y dímeros de estos tres tipos de receptores, (George SR y coll., J Biol Chem 2000, 275: 26128-26135; Jordan BA y coll., Nature 1999, 399: 697-700; Gomes I y coll., J Neurosci 2000, 20: RC110.). Los dímeros existen bajo forma homodímero y heterodímero. Esta oligomerización interviene sobre el papel fisiológico de los receptores a los opioides y constituye un nuevo objetivo terapéutico de alto potencial.

En efecto, derivados opioides sintetizados bajo forma dímera presentan una mejor afinidad y son más potentes que las formas monómeras para los receptores µ, d y ? (Hazum y coll., Biochem Biophys Res Comm 1982, 104: 347-353). Su actividad analgésica después de la administración intravenosa es más importante y su duración de acción más larga (solicitud de patente internacional nº WO2005/063263). Esta última característica permite disminuir el número de administraciones, conservando una actividad analgésica máxima con respecto al monómero y demás opioides, tales como la morfina, que tiene una duración de actividad más corta.

Además, numerosos estudios (Gomes I y coll., J Neurosci 2000, 20: RC110.) mostraron una cubicación de los receptores µ y d, por una parte, y de los receptores d y ?, por otra parte, lo que hace fisiológicamente posible la existencia de formas heterodímeros de estos receptores. Esta hipótesis fue confirmada, en particular, por análisis de FRET, de inmunoprecipitación y de perfiles de enlace (Rios y coll., Pharm y Ther 2001, 92: 71-87).

Desde un punto de vista farmacológico, la interacción de una molécula con los receptores a los opioides es responsable de una actividad analgésica más o menos importante y de los efectos secundarios.

Así, el enlace a los receptores µ es en gran parte responsable de la actividad analgésica de la molécula. Existen dos subtipos de receptores µ: el subtipo µ1 con una fuerte afinidad y una baja capacidad y el subtipo µ2 con una baja afinidad y una fuerte capacidad (Pasternak y Wood, 1986, Life Sci 38:1889-1898). La interacción con los receptores µ1 se traduce en una reacción analgésica supraespinal y de una disminución de la tasa de recambio (turnover) de la acetilcolina, mientras que la interacción con los receptores µ2 procede de una acción analgésica espinal conocida por ser responsable de la depresión respiratoria y la inhibición del tránsito intestinal.

Los receptores ? y d intervienen en particular en la motilidad intestinal y la actividad analgésica. Además, su inhibición contribuye a disminuir el fenómeno de dependencia y de depresión respiratoria (Rothman y coll., 2000, J Sust Abuse Treat 19: 277-281, Shook y coll., 1990, Am Rev Respir Dis 142: 895-909, J Neurosci 2005 Mar 23; 25 (12): 3229-33. J Pharmacol Exp Ther. 2001 May; 297 (2): 597-605, J Pharmacol Exp Ther. 1998 Dec; 287 (3): 815-23).

Estos receptores están presentes en el sistema nervioso central, en particular a nivel del asta dorsal de la médula espinal pero también a nivel periférico (Stein y coll., 1995, Ann Med, 27 (2): 219-21, Janso, Stein, Curr Opin Pharmacol, 2001, 1(1): 62-65).

Los principales efectos secundarios observados, tales como la depresión respiratoria, las náuseas, la dependencia y la tolerancia, son efectos centrales. Un medio de limitar los efectos indeseables conservando al mismo tiempo una actividad analgésica es concebir opioides que interactúan con el sistema periférico difundiendo al mismo tiempo progresivamente en el cerebro (C. Stein, 1990, J of Pan and Symptom Management 6(3): 119-124; Zajaczowska R, Reg. Anesth Pan Med, 2004, 29(5): 424-429; Likar y coll., 1998, Pain 76 (1-2): 145-50; Tokuyama y coll., Life Sci, 1998, 62 (17-18): 1677-81; Junien, Aliment Pharmacol Ther, 1995, 9(2): 117-26, Dehave-Hudkins & coll., J Pharmacol Exp The, 1999, 289(1): 494-502, Stein y coll., N Engl J Med, 1991,325: 1123-1126). En efecto, la activación de los receptores del sistema nervioso central parece seguir siendo la vía más eficaz para obtener una analgesia comparable a la obtenida con la morfina.

Algunos ligandos bivalentes fueron concebidos y sintetizados para interactuar con los heterodímeros µ/d: así, Daniels el al estudiaron ligandos constituidos de un agonista de los receptores µ, la oximorfona, vinculado a un antagonista de los receptores d, el naltrindolo (Daniels et al, PNAS 2005,102 (52): 19208, solicitud de patente internacional nº W0 2006/073396). Este último es muy conocido en la literatura como antagonista específico de los receptores d. Obtuvieron una actividad analgésica del dímero comparable a la oximorfona por administración intracerebroventricular (icv) y una disminución significativa de los fenómenos de tolerancia y dependencia física. Además, todo indica que estos dímeros actúan a nivel central. En efecto, su ED50 y la de la morfina son comparables después de la administración por vías intravenosa e icv.

Se sabe que la morfina sufre un importante metabolismo que conduce, en particular, a la formación de morfina-6-glucurónido (M6G). Este metabolito penetra débilmente en el cerebro debido a su carácter hidrófilo. Presenta una actividad analgésica más potente que la presentada por la morfina por administración central con una disminución de la depresión respiratoria, de las náuseas y de los vómitos (Paul y coll., 1989. J Pharmacol. Exp. Ther. 251; 477-483; Frances et al, 1992. J Pharmacol. Exp. Ther. 262; 25-31). Sin embargo, puede inducir, como la morfina, el síndrome de dependencia. Además, al igual que los metabolitos, se elimina rápidamente por el organismo. La M6G posee una afinidad µ más fuerte (o comparable según los estudios) que la morfina y una afinidad ? más débil (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 585-594).

La M6G parece así ser un punto de partida interesante para concebir un opioide tan activo como la morfina sin los efectos indeseables que conlleva.

La M6G fue producida por vía sintética desde el año 1968 (Hidetoshi y coll., 1969. Biochem Pharm. 8 (2): 279-286) y se pusieron en evidencia sus propiedades analgésicas en numerosos artículos (por ejemplo Frances y coll., 1992. J Pharmacol. Exp. Ther. 262; 25-31). Las patentes europea nº 597.915 y de EE.UU. nº 6.046.313 describen la síntesis de la M6G y de derivados de ésta, en particular, en posición 3 y la patente europea nº 1086114 se refiere a un procedimiento de síntesis selectiva del anómero ß de la M6G. La solicitud de patente internacional nº WO95/05831 describe la utilización de M6G bajo forma oral para el tratamiento del dolor.

Se describieron algunos derivados de la M6G. Por ejemplo, la patente europea nº 975648 describe específicamente un derivado de la M6G en el cual se satura el enlace entre los átomos de carbono 7-8. La solicitud de patente internacional nº WO2005/063263 describe derivados azufrados de la M6G, por sustitución con la ayuda de un grupo portador de una función tiol o de un átomo de azufre.

Se describieron algunos derivados de opioides conjugados a azúcares alternativos a la M6G y sus derivados en la solicitud de patente europea nº 816.375.

Sin embargo, subsiste la necesidad siempre de desarrollar derivados morfínicos que presentan una actividad analgésica más potente con menores efectos secundarios.

Descripción de la invención

La presente invención tiene por principal objeto nuevos derivados de la M6G, preferentemente...

1. Compuesto de fórmula (A):

en la cual,

el conjunto de la entidad (A), a excepción del sustituyente X, se denomina M_R36G-NR1R2-S-;

R1 representa un grupo alquilo en C₁-C₁₀ saturado o no saturado, lineal o ramificado, estando la cadena alquilo eventualmente interrumpida por uno o varios heteroátomo(s) elegido(s) entre O, S y N;

R2 representa un hidrógeno, un grupo alquilo en C₁-C₅, saturado o no saturado, lineal o ramificado, o un grupo arilo, heteroarilo o (C₁-C₅)-alquilarilo;

R3 representa un grupo -O-etilo;

X representa un hidrógeno, un radical -S-R4-W, o un radical M_R36G-NR1R2-S-, con R4 siendo un grupo alquilo en C₁-C₈, saturado o no saturado, y pudiendo comprender enlaces amida, éster, éter y,

W siendo bien sea un antagonista de los receptores d, o bien un antagonista de los receptores ?, así como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque, si W es un antagonista de los receptores d, se elige entre el grupo que consiste en el naltrindolo, el Naltriben, el 7-bencilidenenaltrexona (BNTX), y el 7-(5',6'-benzo-2'-spiro-indanil)-naltrexona (BSINTX), y si W es un antagonista de los receptores ?, se elige entre el grupo que consiste en el 5'-guanidinonaltrindolo y el nor-binaltorfimina (nor-BNI).

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es un alquilo sustituido y el sustituyente se elige entre el grupo que consiste en un grupo alquilo en C₁-C₅ saturado o no saturado; un grupo amino; un grupo COOR5, un grupo CONR5R6, representando R5 y R6 independientemente el hidrógeno, un grupo alquilo en C₁-C₂₀, saturado o no saturado, un arilo, un heteroarilo; un alquilo en en C₁-C₂₀, preferentemente en C₁-C₁₀, llevando una función aldehído y/o cetona.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es sustituido, y el sustituyente puede ser un alquilo en C₁-C₄ saturado o no saturado.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R4 representa un grupo -(CH₂)_n-C(O)-NH- o -(CH₂)_n-NH-C(O)-, en el cual n es un número entero comprendido entre 1 y 8, preferentemente entre 1 y 4.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto presenta una de las siguientes características:

- R2 es un hidrógeno; y/o

- R1 es un grupo alquilo lineal -(CH₂)₂-; y/o

- R4 es un grupo -(CH₂)₂-C(O)-NH-; y/o

- W representa el naltrindolo.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X es un radical -S-R4-W o un radical M_R36G-NR1R2-S-, los radicales R1, R2, y R3 sobre los dos radicales M_R36G-NR1R2-S- pueden ser idénticos o diferentes.

8. Compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto presenta una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en las fórmulas (II) y (III):

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como medicamento.

10. Composición farmacéutica que incluye un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento del dolor.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento de las disfunciones sexuales.