Metabolitos, derivados de tanaproget, y sus utilizaciones.

Derivado S-glucurónido o N-glucurónido sintético del tanaproget.

Metabolitos, derivados de tanaproget, y sus utilizaciones.

Antecedentes de la invención La presente invención proporciona nuevos derivados de tanaproget.

El tanaproget es un potente agonista no esteroideo de los receptores de la progesterona que se está desarrollando para su uso como anticonceptivo, como alternativa a los anticonceptivos orales disponibles actualmente. La eliminación de las progestinas esteroideas de los programas de anticoncepción podría reducir los efectos secundarios comunes de los anticonceptivos orales.

Sumario de la invención La presente invención proporciona metabolitos del compuesto activo tanaproget. Estos compuestos resultan útiles en métodos y kits para la monitorización de la terapia con tanaproget.

Entre dichos metabolitos se ha aislado un raro conjugado de glucurónido S-ligado, el S-glucurónido tanaproget, que se ha sintetizado. Se identificó originariamente como metabolito, y cuando se administra un glucurónido tanaproget en un sujeto, es un profármaco que es cortado enzimáticamente por glucuronidasa in vivo, proporcionando el tanaproget. De esta manera, la invención proporciona derivados del glucurónido tanaproget formulados para la administración como profármaco del tanaproget. En una forma de realización, la administración se realiza por vía oral con el fin de maximizar las ventajas de la actividad de glucuronidasa en el intestino.

Otros aspectos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada siguiente de la invención.

Descripción detallada de la invención Los derivados de la invención son metabolitos sintéticos únicos que se cree que son bioequivalentes a los metabolitos producidos por un sujeto tras la administración del tanaproget. De esta manera, los derivados de la invención resultan útiles como estándares para la monitorización de la terapia con tanaproget, y para generar anticuerpos específicos para los metabolitos del tanaproget. Estos anticuerpos resultan útiles para la monitorización y el estudio de los efectos de la terapia con tanaproget.

Además, los derivados glucurónido del tanaproget de la invención pueden administrarse en un sujeto en forma de profármaco, que resulta cortado produciendo la forma activa de tanaproget in vivo. De esta manera, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas y kits que contienen los derivados glucurónido del tanaproget de la invención y métodos de utilización de los mismos para la administración de tanaproget en un sujeto. Un sujeto puede incluir cualquier mamífero, preferentemente hembra, incluyendo seres humanos y no humanos.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el compuesto agonista de PR denominado "NSP-989" o "tanaproget" [Wyeth] se caracteriza por una estructura central:

Los métodos para la síntesis de la estructura central ilustrada, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazín6-il) -1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, se describen en la patente US nº 6.436.929, solicitud de patente US nº 11/113.794 (presentada el 25 de abril de 2005) y en las solicitudes de patente provisional US nº 60/675.550 (presentada el 28 de abril de 2005) , nº 60/675.551 (presentada el 28 de abril de 2005) , nº 60/675.599 (presentada el 28 de abril de 2005) , nº 60/675.737 (presentada el 28 de abril de 2005) y nº 60/675.738 (presentada el 28 de abril de 2005) , al igual que los usos de dicho compuesto. Otros métodos sintéticos adecuados para obtener el tanaproget resultarán fácilmente evidentes para el experto en la materia. La presente invención no se encuentra limitada por los medios para producir tanaproget.

La presente invención proporciona derivados glucurónido de la estructura central anteriormente indicada. Los derivados de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden dar lugar a isómeros ópticos y diastereoisómeros. Aunque se muestra a continuación sin consideración de la estereoquímica, la presente invención incluye dichos isómeros ópticos y diastereoisómeros, así como los estereoisómeros R y S

enantioméricamente puros en mezcla racémica y resueltos, así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una forma de realización, la fracción glucurónido se une mediante el átomo de N en el anillo oxiindol. Este derivado puede caracterizarse mediante la estructura siguiente:

En otra forma de realización, la fracción glucurónido se une mediante el átomo de S al anillo oxiindol. En una forma 10 de realización, este derivado se caracteriza por la estructura siguiente:

En otras formas de realización, dichos compuestos presentan la estereoquímica siguiente:

Los derivados glucurónido del tanaproget de la invención pueden producirse sintéticamente, utilizando técnicas convencionales. Por ejemplo, se añade gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno una solución de tanaproget en 20 solvente neutro anhidro (por ejemplo DMF) a una solución de una base fuerte (por ejemplo hidruro sódico) diluida en el solvente y después se enfría utilizando hielo seco. Tras la mezcla, se añade una solución de éster de ácido acetobromo-a-D-glucurónico. A continuación, la solución de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita. Tras aproximadamente 8 a 24 horas, la solución de reacción se divide entre agua y un solvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo. Se extrae la capa acuosa. Las capas orgánicas agrupadas se lavan con solución saturada de cloruro sódico (NaCl) (100 ml) , se secan y se elimina el solvente al vacío.

Alternativamente, los derivados glucurónido de la invención pueden producirse en un sistema enzimático utilizando métodos adecuados.

Pueden utilizarse técnicas convencionales para recuperar los derivados de tanaproget crudos purificados. En una forma de realización, los derivados de tanaproget pueden purificarse por los medios descritos en la solicitud provisional de patente US nº 60/675.738 (presentada el 28 de abril de 2005) , incorporada como referencia en la presente memoria. En otra forma de realización, el extracto crudo puede pasarse por una columna de HPLC de fase

inversa con un gradiente de solventes para eliminar el tanaproget no reaccionado y separar los materiales de partida y reactivos de los productos crudos. Los solventes adecuados para la utilización en los gradientes de una columna podrán ser fácilmente seleccionados por el experto en la materia. En el ejemplo en la presente memoria, se utilizó acetonitrilo/metanol y acetonitrilo/acetato amónico como solventes. Las fracciones, que contenían derivados de tanaproget, se agruparon y los solventes purificados se evaporaron, proporcionando la mezcla de derivados de tanaproget. La cromatografía de capa fina u otros métodos cromatográficos conocidos de la técnica pueden utilizarse par ala purificación.

Con el fin de aislar los derivados individuales, la mezcla purificada puede someterse a una separación adicional mediante técnicas cromatográficas. Por ejemplo, puede utilizarse la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) . Las columnas y condiciones de separación adecuadas resultarán fácilmente evidentes para el experto en la materia tras la lectura de la presente memoria.

En otro aspecto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas y tratamientos que comprenden la administración en un sujeto (por ejemplo una mujer en edad de concebir, para la anticoncepción, u otro mamífero con fines terapéuticos) de una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más derivados glucurónidos de tanaproget tal como se ha mencionado anteriormente como agonistas de receptores de la progesterona.

Los compuestos glucurónidos de tanaproget de la presente invención, utilizados solos o en combinación, pueden utilizarse en métodos de anticoncepción, terapia de sustitución hormonal premenopáusica, perimenopáusica y/o postmenopáusica, y en el tratamiento y/o prevención de trastornos cutáneos, sangrado disfuncional, sincronización del estro, leiomiomas uterinos, endometriosis, síndrome del ovario poliquístico y carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon y próstata. Los usos adicionales de la invención incluyen la estimulación de la ingesta de alimentos.

El término "piel" se refiere a la cubierta externa de una forma de mamífero, que comprende de manera no limitativa,... [Seguir leyendo]

1. Derivado S-glucurónido o N-glucurónido sintético del tanaproget.

2. Derivado glucurónido sintético del tanaproget según la reivindicación 1, presentando dicho tanaproget la estructura central:

3. Derivado según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque presenta la estructura:

4. Derivado glucurónido sintético del tanaproget según la reivindicación 3, en el que dicho compuesto es un 15 derivado S-- (D) -glucurónido del tanaproget.

5. Derivado según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque presenta la estructura:

6. Anticuerpo generado utilizando un derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, siendo dicho anticuerpo específico para dicho derivado del tanaproget.

7. Kit para la monitorización de la terapia con tanaproget, comprendiendo dicho kit un anticuerpo según la 25 reivindicación 6 o un estándar que comprende un derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Método in vitro para detectar metabolitos del tanaproget, comprendiendo dicho método la comparación de una muestra con un derivado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Método in vitro para detectar metabolitos del tanaproget, comprendiendo dicho método detectar la unión a un anticuerpo según la reivindicación 6.

10. Composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un derivado glucurónido del tanaproget

según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 35

11. Utilización de un derivado glucurónido del tanaproget según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para la anticoncepción en un mamífero.

12. Método para producir un derivado glucurónido sintético del tanaproget, caracterizado porque presenta el esquema de reacción: