NUEVO USO PARA INHIBIDORES DE PDE5.
Uso de un inhibidor de PDE5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la encefalopatía asociada a sepsis
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05050958EP.
Solicitante: NYCOMED GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: BYK-GULDEN-STRASSE 2,78467 KONSTANZ.
Inventor/es: SCHUDT, CHRISTIAN, ROSENGARTEN, BERNHARD, GRIMMINGER, FRIEDRICH, DUNKERN,TORSTEN, GHOFRANI,ARDESCHIR, KAPS,MANFRED.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/5025 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
- A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
- A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
Clasificación PCT:
- A61K31/5025 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
- A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
- A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
Clasificación antigua:
- A61K31/5025 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
- A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
- A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
Fragmento de la descripción:
Nuevo uso para inhibidores de PDE5.
Campo técnico
La presente descripción se refiere a inhibidores de la fosfodiesterasa-5 y al uso de tales compuestos en medicina, particularmente en el tratamiento de enfermedades que están asociadas con o caracterizadas por distribución cerebral defectuosa de la sangre o reaccionabilidad (sic) deteriorada del flujo sanguíneo en el cerebro.
Técnica anterior
Las 3',5'-nucleótido-fosfodiesterasas (PDEs) cíclicas comprenden una gran clase de enzimas divididas en al menos 11 familias diferentes que son estructural, bioquímica y farmacológicamente distintas unas de otras. A las enzimas comprendidas en cada familia se hace referencia comúnmente como isoenzimas, o isozimas. La diversidad ulterior entre las isoenzimas es resultado del corte y empalme y procesamiento diferencial posterior a la traducción de dichos productos génicos.
Las PDE5s se caracterizan por degradación hidrolítica selectiva y de alta afinidad del segundo mensajero nucleótido cíclico, guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP). Barnes et al. [Barnes PJ et al. (1995) Eur. Resp. J. 8:457] descri- ben la implicación de PDE5 en la degradación de cGMP en las células musculares lisas de las vías aéreas y los vasos.
Una serie completa de sustancias inhibidoras de PDE5 se conocen por la técnica anterior y se describen como sustancias potentes y eficaces para el tratamiento de la disfunción eréctil. V.g. los inhibidores de PDE5 sildenafil, vardenafil y tadalafil están disponibles comercialmente para el tratamiento de la disfunción eréctil. Por inducción de la relajación de la vasculatura en el interior del cuerpo cavernoso del pene, dichas sustancias aumentan el flujo sanguíneo, induciendo con ello tuminiscencia (sic) del pene. La relajación de la vasculatura se inicia por la liberación de NO desde neuronas adrenérgicas que activa subsiguientemente la guanidil-ciclasa de las células musculares lisas de los vasos del cuerpo cavernoso. Una vez activada, la guanidil-ciclasa sintetiza el segundo mensajero cGMP que media en la relajación de la célula. Los inhibidores de PDE5 previenen la degradación del cGMP por la fosfodiesterasa-5, prolongando con ello e intensificando los efectos de cGMP. Debido a sus efectos sobre la relajación de los vasos sanguíneos, los inhibidores de PDE5 han sido propuestos como un fármaco "ideal" para otras indicaciones clínicas. Así, se ha demostrado en varios modelos animales y recientemente en varias pruebas clínicas que los inhibidores de PDE5 reducen los síntomas de la hipertensión pulmonar y el inicio de la insuficiencia del lado derecho del corazón [Michelakis et al. (2003) Circulation 108:2066; Ghofrani et al. (2003) J Am Coll Cardiol 42:158; Ghofrani et al. (2002) Lancet 360:895; Ghofrani et al. (2003) AJRCCM 167 (8):1139]. Adicionalmente, a pesar del hecho de que el modo de acción no está claro
EP 10977911 describe que sildenafil y otras sustancias inhibidoras de PDE5 pueden emplearse para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, y Prasad et al. [Prasad et al. (2000) New England Journal of Medicine 343:1342] postulan un papel beneficioso de sildenafil en la hipertensión pulmonar primaria. EP 758653 expone que los inhibidores de PDE5 son útiles para el tratamiento de bronquitis, asma crónica e hipertensión.
En WO 03/051346 se ha descrito el uso de inhibidores de PDE-5 como fármaco de "re-adaptación" especialmente en pacientes de COPD. Esto significa que los inhibidores de PDE5 mejoran el balance espacial entre la perfusión y la ventilación sanguíneas dentro del pulmón, reduciendo con ello la cantidad de las denominadas áreas V/Q bajas (lo que significa perfusión alta pero ventilación nula o reducida) y áreas V/Q altas (lo que significa baja perfusión pero alta ventilación). Este mecanismo de "re-adaptación" está siendo extendido a otras enfermedades tales como asma y diabetes mellitus.
A pesar del hecho de que los efectos de los inhibidores de PDE5 sildenafil y vardenafil sobre el reconocimiento de objetos
Los pacientes de COPD hipoxémicos, que se sabe desarrollan hipertensión pulmonar secundaria (Presberg KW, Dincer HE. Pathophysiology of pulmonary hypertension due to lung disease. Curr Opin Pulm Med. marzo 2003; 9(2):131-8) se ha demostrado que están deteriorados, además de en su función pulmonar, en sus capacidades cognitivas tales como consecución verbal, atención, pensamiento deductivo y procesamiento auditivo central (Antonelli Incalzi R, Marra C, Giordano A, Calcagni ML, Cappa A, Basso S, Pagliari G, Fuso L. Cognitive impairment in chronic obstructive pulmonary disease-a neuropsychological and spect study. J Neurol. 2003 Mar; 250(3):325-32; Cunningham DR, Cunningham CA, Vise LK. The effects of chronic hypoxemia on central auditory processing in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Ear Hear. 1985 Nov/Dec; 6 (6):297-303.). Adicionalmente, se ha descrito una perfusión reducida de áreas corticales en tales pacientes (Antonelli et al., 2003). Hasta ahora, la terapia de tales pacientes está limitada a una pequeña mejora restringida en la función pulmonar, en tanto que no está disponible terapia alguna para tratar los síntomas arriba descritos, que están asociados con capacidad cerebral deteriorada. La capacidad cerebral deteriorada basada en la aptitud reducida de la vasculatura cerebral para proporcionar una perfusión adecuada, puede estar asociada, junto a COPD, con una diversidad de enfermedades como p.ej. hipertensión pulmonar primaria o tromboembólica, o diabetes mellitus.
EP 1317924, EP 0985671, WO 01/27112, WO 98/38168, WO 02/89808 y Circulation Research, vol. 92, no. 3, p. 308-313 describen las aptitudes de los inhibidores de PDE5 para funcionar de modo distinto que por reactividad vascular cerebral mejorada en el contexto de esta invención.
EP 1317924 describe estuches, y aspectos de los mismos, para reducir o eliminar el dolor asociado con la administración de dosis múltiples de un inhibidor de PDE5, tal como Sildenafil, para el tratamiento de la preeclampsia, derrame cerebral, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, enfermedad de Párkinson y otros trastornos degenerativos.
WO 02/089808 describe el uso de inhibidores de PDE5 en general, y en particular de imidazotriazinonas sustituidas con fenilo en posición 2 para producir un medicamento para mejorar la cognición, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje...
Reivindicaciones:
1. Uso de un inhibidor de PDE5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la encefalopatía asociada a sepsis.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de PDE5 se selecciona del grupo de 3-etil-8-[2-(4-morfolinilmetil)bencilamino]-2,3-dihidro-1H-imidazo-[4,5-g]quinazolina-2-tiona, 1-(2-clorobencil)-3-isobutiril-2-propilindol-6-carboxamida, 9-bromo-2-(3-hidroxipropoxi)-5-(3-piridilmetil)-4H-pirido-[3,2,1-jk]-carbazol-4-ona, 4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetilamino)-2-(1-imidazolil)-6-metiltieno-[2,3-d]pirimidina, 6-(2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il)-5-metil)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ona, 5-(4-metil-bencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,-3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-piridin-4-ilmetil-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(4-bromo-bencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-bencil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(3,4-dimetoxibencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(3,4-diclorobencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 5-bifenil-4-ilmetil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(4-aminobencil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-(hidroxifenilmetil)-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-3-[1-metil-4-fenilbutil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, N-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]fenilacetamida, 5-benzoil-3-(1-metil-4-fenilbutil)-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-[4-(morfolina-4-sulfinil)-bencil]-3,6-dihidro[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-(3-(morfolina-4-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, N-metil-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]-bencenosulfonamida, N-(2-dimetilaminoetil)-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]benceno-sulfonamida, N-(2-hidroxi-etil)-4-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]-benceno-sulfonamida, 1-[3-[3-(1-metil-4-fenilbutil)-7-oxo-6,7-dihidro-3H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-ilmetil]benceno-sulfonil]piperidinacarboxilato de etilo, 3-(1-metil-4-fenilbutil)-5-[4-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona, 5-benzo-[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-[1-etiheptil]-3,6-dihidro[1,2,3]-triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 3-[1-(1-hidroxi-etil)-4-fenilbutil]-5-[4-(morfolina-4-sulfonil)bencil]-3,6-dihidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, 5-[6-fluoro-1-(fenilmetil)-1H-indazol-3-il]-2-furanmetanol, 1-bencil-6-fluoro-3[5-(hidroximetil)-furan-2-il]-1H-indazol, 2-(1H-imidazol-1-il)-6-metoxi-4-(2-metoxietil-amino)-quinazolina, 1-[[3-(7,8-dihidro-8-oxo-1H-imidazo-[4,5-g]quinazolin-6-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-4-metil-piperazina, 4-(3-chloro-4-metoxibencilamino)-1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)ftalazina-6-carbonitrilo, ácido 1-[6-cloro-4-(3,4-metilendioxibencilamino)quinazolin-2-il]piperidin-4-carboxílico, (6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-1,2,3,4,6,7, 12,12a-octahidropirazino-[2',-1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (tadalafil), (6R,12-aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino-[2',1':6,1]pirido-[3,4-b]indol-1,4-diona, 4-etoxi-2-fenilcicloheptilimidazol, (6-bromo-3-metoximetilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metilamina, 8-[(fenilmetil)tio]-4-(1-morfolinil)-2-(1-piperazinil)pirimidino[4,5-d]pirimidina, (+)-cis-5-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-bencil]-3,4,5,6a,7,8,9-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]-purin-4-ona, cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,-6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona (sildenafil), 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina, 2-(2-propoxifenil)-purin-6(1H)-ona, 2-(2-propoxifenil)-1,7-dihidro-5H-purin-6-ona, 2-(2-metilpiridin-4-ilmetil)-1-oxo-8-(2-pirimidinilmetoxi)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2-dihidro-[2,7]-naftiridin-3-carboxilato de metilo, 2-(4-aminofenil)-1-oxo-7-(2-piridinilmetoxi)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2-dihidroisoquinolina-3-carboxilato de metilo, 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (vardenafil), 3,4-dihidro-6-[4-(3,4-dimetoxibenzoil)-1-piperazinil]-2(1H)-quinolinona (vesnarinona), 1-ciclopentil-3-metil-6-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-(5H)-ona, 1-ciclopentil-6-(3-etoxi-4-piridinil)-3-etil-1,7-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-ona, 6-o-propoxifenil-8-aza-purin-6-ona, 3,6-dihidro-5-(o-propoxifenil)-7H-v-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona y 4-metil-5-(4-piridinil)tiazol-2-carboxamida y los derivados farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el inhibidor de PDE5 se selecciona del grupo de sildenafil, vardenafil, tadalafil, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un solvato de la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el inhibidor de PDE5 se selecciona del grupo de citrato de sildenafil, hidrocloruro de vardenafil, el trihidrato de hidrocloruro de vardenafil y dihidrocloruro de vardenafil.
Patentes similares o relacionadas:
Régimen de terapia y métodos para sensibilizar células de cáncer tratadas con una terapia epigenética frente a inhibidores de PARP en múltiples cánceres, del 22 de Julio de 2020, de THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY: Una combinación que comprende un agente desmetilante del ADN y un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) para su uso en el tratamiento del cáncer, en […]
Derivados de azaquinazolincarboxamida, del 24 de Junio de 2020, de MERCK PATENT GMBH: Compuesto de formula (I) **(Ver fórmula)** en la que W1 es CH, W2 es N, W3 es CH, W4 es CH; o en la que W1 es N, W2 es CH, […]
Compuestos de heteroarilamina bicíclicos como inhibidores de pi3k, del 3 de Junio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo; en donde: X es N o CH; Q1 es: (i) Cl, I, -CN, -CH3, -CD3 o -CF3; (ii) un […]
Compuestos N,6-bis(aril o heteroaril)-1,3,5-triazina-2,4-diamina como inhibidores de mutantes IDH2 para el tratamiento del cáncer, del 3 de Junio de 2020, de Agios Pharmaceuticals, Inc: Un compuesto que tiene la Fórmula II: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: el anillo A' se selecciona de fenilo, pirimidin-2-ilo, […]
Gránulos de dispersión rápida, comprimidos de desintegración oral y métodos, del 3 de Junio de 2020, de Adare Pharmaceuticals, Inc: Microgránulos de dispersión rápida, farmacéuticamente aceptables, que tienen una mediana del tamaño de partícula en el rango de 100 μm a 300 […]
Nuevos usos terapéuticos de derivados de la bencilidenguanidina para el tratamiento de proteopatías, del 20 de Mayo de 2020, de InFlectis BioScience: Compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** o un tautómero de los mismos donde: […]
Formulaciones que contienen triazinonas y hierro, del 22 de Abril de 2020, de BAYER ANIMAL HEALTH GMBH: Formulación que contiene toltrazurilo y hierro (III)-dextrano para su uso para el tratamiento simultáneo de infecciones por coccidios y deficiencias de hierro […]
Triazinas para el tratamiento de enfermedades protozoarias, del 18 de Marzo de 2020, de CEVA Santé Animale SA: Una composición que comprende toltrazuril y un complejo de hierro, que es una solución coloidal acuosa de oxihidróxido beta-férrico y ácido glucoheptónico […]