Proceso de síntesis de los compuestos de fórmula (I):

Nuevo procedimiento para la síntesis de derivados de 1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzacepi-2-ona y su aplicación a la síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere a un proceso de síntesis de derivados de 1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona y a su aplicación a la síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptables.

De forma más específica, la presente invención se refiere a un proceso de síntesis de los compuestos de fórmula (I)

en la que R₁ y R₂, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alcoxi(C₁-C₈) lineal o ramificado, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3 dioxepano.

Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el proceso de la invención sirven para la síntesis de ivabradina, de fórmula (II):

o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona,

sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.

La ivabradina, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular su clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, especialmente propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de distintas condiciones clínicas de isquemia miocárdica, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, así como en distintas patologías que incluyen trastornos del ritmo, especialmente supraventriculares.

La preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular de su clorhidrato, han sido descritas en la patente europea EP 0 534 859.

La presente invención describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina mediante la reacción del compuesto de fórmula (III):

con el compuesto de fórmula (IV):

para conducir al compuesto de fórmula (V):

cuya hidrogenación catalítica conduce a la ivabradina, que se transforma entonces en su clorhidrato.

Este método tiene el inconveniente de conducir al clorhidrato de ivabradina con un rendimiento muy bajo, inferior al 17% en el conjunto de las 3 etapas.

Este rendimiento muy bajo se debe en parte al mediocre rendimiento de la etapa de hidrogenación catalítica de la función 1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona del compuesto de fórmula (V) en la 1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona correspondiente.

En efecto, bajo las condiciones utilizadas (hidrogenación catalizada por hidróxido de paladio al 10%, a temperatura ambiente, en ácido acético glacial), el rendimiento de esta reacción de reducción es sólo del 40%.

Sin embargo, considerando el interés farmacéutico de la ivabradina y de sus sales, es imperativo poder acceder al derivado de 1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona de fórmula (I) mediante un proceso industrial eficiente, y especialmente con un alto rendimiento.

A la vista del rendimiento mediocre descrito en la EP 0534859 para la reducción de la función 1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona, parece que una hidrogenación catalítica no podría cumplir con semejantes condiciones.

Sin embargo el Solicitante ha demostrado que, sorprendentemente, la selección de condiciones reactivas altamente específicas, en particular del disolvente, permite acceder al derivado de 1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona de fórmula (I) mediante la hidrogenación catalítica de 1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona correspondiente con un muy alto rendimiento.

De forma más específica, la presente invención se refiere a un proceso de síntesis de los compuestos de fórmula (I):

en la que R₁ y R₂, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alcoxi(C₁-C₈) lineal o ramificado, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,

caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI):

en la que R₁ y R₂ son tal como se han definido anteriormente,

se somete a una reacción de hidrogenación catalítica en un disolvente no ácido, a continuación se filtra el medio de reacción, para conducir al compuesto de fórmula (I).

Entre los disolventes no ácidos a utilizar en el proceso de la invención, se mencionarán, a título no limitativo, acetatos, alcoholes, preferentemente etanol, metanol o isopropanol, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano y xileno.

Entre los catalizadores a utilizar en el proceso de la invención, se pueden mencionar, a título no limitativo, paladio, platino, níquel, rutenio, rodio así como sus derivados, especialmente en forma soportada o en forma de óxidos. El catalizador preferente es paladio/carbono.

La temperatura de la reacción de hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) se sitúa preferentemente entre 20ºC y 100ºC, en particular entre 40ºC y 80ºC y especialmente entre 45ºC y 65ºC.

La presión de hidrógeno durante la reacción de hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) oscila preferentemente entre 1 y 220 bar, en particular entre 1 y 100 bar y especialmente entre 1 y 30 bar.

En el proceso según la invención, los compuestos de fórmula (VI) preferentemente utilizados son los compuestos de fórmula (VIa), caso particular de los compuestos de fórmula (VI) para los cuales R₁ y R₂ forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano.

Los compuestos de fórmula (I) son productos útiles como intermedios de síntesis en la industria química o farmacéutica, especialmente en la síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

A título de ejemplo, la desprotección del diacetal de fórmula (I) conduce al aldehído de fórmula (VII):

que se somete a reacción con (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanoamina, bajo condiciones de aminación reductora, para conducir a la ivabradina.

Los compuestos de fórmula (I) preferentes son aquellos para los cuales R₁ y R₂ forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano.

El ejemplo siguiente ilustra la invención.

Ejemplo

3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3- benzacepin-2-ona

Se cargan en un hidrogenerador 100 g de 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona, 500 ml de isopropanol y 10 g de Pd/C. Se purga con nitrógeno y después con hidrógeno, se calienta a 60ºC y a continuación se hidrogena a esta temperatura bajo una presión de 1 bar durante 4 horas.

Se filtra el medio de reacción a 60ºC con el fin de eliminar el catalizador.

Se enjuaga con 2 x 50 ml de isopropanol.

Se enfría a 50ºC y se añaden 200 ml de tert-butil metil éter (MTBE).

Se enfría a 20ºC y después se hiela a 5ºC durante 1 hora.

Se filtran los cristales obtenidos a 5ºC. Se secan hasta peso constante.

Se obtiene el producto esperado con un rendimiento del 88% y una pureza química superior al 98%.

1. Proceso de síntesis de los compuestos de fórmula (I):

en la que R₁ y R₂, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alcoxi(C₁-C₈) lineal o ramificado, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3 dioxepano.

caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI):

en la que R₁ y R₂ son tal como se han definido anteriormente,

se somete a una reacción de hidrogenación catalítica en un disolvente no ácido, a continuación se filtra el medio reactivo, para conducir al compuesto de fórmula (I).

2. Proceso de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de la reacción de hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) es paladio sobre carbono.

3. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la presión de hidrógeno durante la reacción de hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) se sitúa entre 1 y 220 bar.

4. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reacción de hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo en un disolvente alcohólico.

5. Proceso de síntesis según la reivindicación 4, caracterizado porque el disolvente alcohólico es etanol, metanol o isopropanol.

6. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la temperatura se sitúa entre 20 y 100ºC.

7. Proceso de síntesis según la reivindicación 6, caracterizado porque la temperatura se sitúa entre 40 y 80ºC.

8. Proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se utiliza como materia prima un compuesto de fórmula (VIa), caso particular de los compuestos de fórmula (VI) para los cuales R₁ y R₂ forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano.

9. Proceso de síntesis de ivabradina, de sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos, donde el compuesto de fórmula (VI) se transforma en un intermedio de fórmula (I) según el proceso de la reivindicación 1, y después el intermedio de fórmula (I) se transforma en ivabradina.